Loeys Dietz Syndrome: Virtual Medical Symposium Series (11/8/18)
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So that led us to the concept that a special class of blood-pressure medications called angiotensin receptor blockers, with one prominent example being losartan, might be beneficial in conditions like Marfan syndrome because besides lowering blood pressure, these medications had also shown the activity, the ability to, to tamp down, to suppress activity of this TGF-β molecule.
では、活動が過剰なTGF-βをどうするかということですが、アンギオテンシン受容体阻害薬（ARB）という特別な種類の降圧薬があります。代表的なARBはロサルタンですが、マルファン症候群のような病気には有効である可能性があります。その理由は、ARBは降圧効果に加え、TGF-βの働きを抑える効果があることがわかっているからです。
We went on to test losartan in mice that we had engineered to have Marfan syndrome.
我々はマルファン症候群を人工的に発症させたマウス（マルファンマウス）を対象としたロサルタンの試験を行いました。
These mice, when given a sugar pill, when given placebo, showed a very rapid rate of aortic root growth shown as the tall red bar compared to mice that did not have Marfan syndrome shown as the green bar.
マルファンマウスにプラセボ（偽薬）である砂糖の錠剤を与えた場合、非常に速いスピードで大動脈基部が拡張することがわかりました。これは赤い棒グラフで示されています。ちなみに、緑の棒グラフはマルファン症候群ではないマウスの場合です。
If we gave these mice a medication called propranolol that lowers blood pressure but does not suppress TGF-β, we saw that the growth rate of the aorta was decreased, but it was still not down to normal levels.
降圧効果があって、TGF-βを抑える作用のないプロパノールという薬を投与したマルファンマウスでは、大動脈の拡張速度は低下しましたが、正常な拡張速度のレベルには至りませんでした。
However, when we gave these mice this drug losartan, that both lowered blood pressure and suppress this TGF-β molecule, we saw that the growth of the aorta was perfectly normal.
ですが、ロサルタンを投与した場合、降圧効果とTGF-βの抑制効果が認められ、大動脈の拡張速度は完全に正常に戻りました。
In Marfan mice given the sugar pill, the placebo, we saw that their aortic wall was greatly thickened and appeared very abnormal. If we gave those mice the medication propranolol that only lowered blood pressure, there was no improvement in the architecture of the blood vessel wall, but if we gave these mice losartan, the aortic wall looked perfectly normal, and this all occurred in association with suppression of TGF-β activities.
プラセボを与えたマウスでは、大動脈壁はかなり肥厚し、異常もみられます。降圧効果のみのプロパノールを与えた場合では、大動脈壁に改善は認められませんでした。ロサルタン投与の場合は、大動脈壁は完全に正常に見えます。この結果はTGF-βを抑制したことによるものです。
This is really an exciting development to breakthrough in understanding what's causing aortic aneurysm and aortic tear in Marfan syndrome.
以上の結果は、マルファン症候群における大動脈瘤の形成や大動脈破裂の原因を理解する上での突破口につながる大きな進歩となりました。
Now there have been many trials of medications such as losartan in Marfan patients, and these drugs have shown, in generally shown that they are either as good or better than beta blocker medications.
マルファン患者に対するロサルタンの効果など、薬に関して多くの臨床試験が行われ、一般的にこれらの薬には、βブロッカーと同等以上の効果があることがわかりました。
But there were a number of nuances to consider; they may not have added benefit on top of optimal beta blocker dosing, especially in mild cases; they may have greater benefit in younger people and those that have more severe disease ;and they may require very high dosing higher than typical dosing for the treatment of high blood pressure to have their greatest effect.
ですが、以下について検討が必要です。
- （特に軽度の症例の場合）至適用量のβブロッカー以上の効果が得られない可能性がある
- 若年かつ重度の症例の患者にはより大きな効果がある
- 最大限の効果を得るには、通常の高血圧治療で用いるよりも、かなりの高用量が必要となる
Now we continue to look at this, this situation very carefully.
これまでに得られた研究結果を詳しく見ていきましょう。
Again we see in Marfan syndrome mice given a placebo or a sugar pill, there's very rapid aortic growth.
プラセボ投与のマルファンマウスでは、大動脈の拡張速度は非常に速くなりました。
When we gave really high doses of beta blocker medications that just lower blood pressure, again we saw this reduction in the aortic growth, but still not back to normal, not back to the green bar that's showing how a normal Mouse behaves.
かなり高用量のβブロッカーを投与した場合では、大動脈の拡張速度は低下しましたが、正常とはなりませんでした。正常な拡張速度は緑の棒グラフで示されています。これは正常なマウスのものです。
If we give a low dose of medications like low losartan, we saw some improvement, but at each increment of dose, as the dose got higher and higher, we saw an even better performance of the aorta all the way to the point where the aorta was actually getting smaller over time in mice that received the highest those of losartan.
低用量のロサルタンを投与した場合、拡張速度は改善しました。さらに、高用量であるほど大動脈の拡張速度は低下し、最大量のロサルタンを投与されたマウスでは、大動脈径が小さくなったのです。
So we have, we have more to learn, but my general sense of this information is that both beta-blockers and drugs like losartan can show potential for the treatment of people with Marfan syndrome.
以上から、まだ研究が必要ではあるものの、全体としてはβブロッカー、ARB（ロサルタン）ともに、マルファン症候群の治療に役立つ可能性があるということがわかりました。
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