CRISPR, Stem Cells, Gene Modifiers – The Future of Marfan Research (August 27 2020) E3 Summit
43:49-47:31
So fortunately in collaboration with Bart Loeys, Anne De Peapa and Julie DeBacker and others, we've had the good fortune of observing some very large families that are showing this apparent modification.
Bart Loeys医師らの協力もあり、幸運にも、こうした遺伝子修飾がみられる大規模な家系をいくつか調べることができました。
Again individuals shown as blackened symbols have classic and severe Marfan syndrome individuals and these families shown as yellow symbols have the Marfan mutation but do not have vascular disease and then occasionally there are people that again, we're not quite sure what to do with the ones that are shaded gray.
繰り返しになりますが、黒い記号は重篤な症状を示す典型的なマルファン症候群の方々、黄色い記号はマルファン症候群ではあるものの、血管系の疾患はみられない方々、グレーの記号はよくわからないため、対象外の方々です。
And we went on to use these families to try to identify a gene that's capable of protecting people with Marfan syndrome. So using genetic methods, we were able to find the location of such a gene on human chromosome 6, in a very specific spot on human chromosome 6. And then within this area we looked at the genes that are present and we were able to focus on a specific gene that's called MAP3K4.
こうした家系の方々を対象として、マルファン症候群の発症を防いでくれる遺伝子を同定する研究を行いました。その結果、遺伝子学的な手法を用いて、そうした遺伝子が6番染色体の特定の部位に存在することを発見し、その部位に存在する遺伝子の中でも、MAP3K4と呼ばれる特別な遺伝子に着目することになりました。
The reason why we were excited about that is that that gene is expressed or active in the aorta and that gene makes a protein that's known to activate molecules like ERK or that bad actor that we know causes problems.
なぜMAP3K4遺伝子が興味深いかというと、この遺伝子は大動脈で発現、つまり活性化しており、病気を引き起こすことが知られているERKなどの分子を活性化するタンパク質を産生するためです。
We also found that people in these families with severe disease produced more of the protein encoded by this MAP3K4 gene than people in the same family that had mild Marfan syndrome without vascular consequence.
また、重篤なマルファン症候群の家系の方では、同じ家系で症状が軽度な方々よりも、MAP3K4によりエンコードされるタンパク質の産生量が多いことがわかりました。
So we went back to our Marfan mice and we simply disrupted one copy of the MAP3K4 gene, remember we're all including mice have two copies of every gene. We just knocked out or disrupted one copy of the MAP3K4 gene and found that that was sufficient to completely prevent an aneurysm in the mice that had a Marfan mutation.
そこで我々は、Marfanマウスに対してMAP3K4遺伝子の片方をノックアウト（不活性化）してみました。ちなみに、この実験で使用するマウスには全ての遺伝子が2つずつあります。その結果ですが、MAP3K4遺伝子の片方をノックアウトしただけで、Marfanマウスの動脈瘤の形成を完全に防ぐことができたのです。
If you had the Marfan mutation and you had two functioning copies of this MAP3K4 gene, you had big aneurysms. If you eliminated one copy of that gene, you could prevent the aneurysm from forming and you could also completely normalize the level of ERK activation, which you can see using this specific technique by these very dark bands on this gel that ERK is highly active in Marfan syndrome but not excessively activated in Marfan mice that were missing one copy of this MAP3K4 gene.
マルファン症候群で、MAP3K4遺伝子が2つとも機能している場合には、大きな動脈瘤ができます。しかし、その遺伝子の片方を破壊すると、動脈瘤の形成を防ぐだけではなく、ERKの活性化レベルを完全に正常化することができたのです。このことは、特別な手法を用いた検査の結果である、ゲル上の黒い帯から判断できます。マルファン症候群のマウスでは、黒い帯がはっきりと見えていることから、ERKの活性化レベルは非常に高いということがわかりますが、MAP3K4遺伝子の片方が欠けたマウスでは、ERKの過剰な活性化はみられませんでした。
So it's telling us that MAP3K4 may be a very exciting target for drug therapy.
このことから、MAP3K4は、投薬治療の有望な標的となる可能性があります。
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