What’s in Your LDS Family Tree? Genetics, Variability, Outcomes (September 1, 2020)
42:38-46:43
So just curious Dr. Dietz, your thoughts on like who makes a good candidate for moving forward with whole exome or what kind of family like if people have had negative aortopathies? When should they consider more advanced testing?
MacCarrick:
Diez先生、気になっていたので伺いたいのですが、全エクソームシーケンス解析の対象となるのはどのような患者さんでしょうか？大動脈疾患の遺伝子パネル検査で陰性となったご家族などは対象になりますか？より高度な遺伝子検査を受けていただくのはどういったケースでしょうか？
Okay, so as Gretchen mentioned when you do whole exome sequencing you sequence all 20,000 genes at the same time. It used to be that you'd have to sit around and think hard and come up with an idea and then you'd go sequence that individual gene and if the answer was no you'd have to go back to your desk and try to come up with another good idea.
Dietz:
Gretchenのプレゼンにあったように、全エクソームシーケンス解析では、約2万個ある遺伝子の全てのエクソーム配列を同時に調べられます。昔はじっと座って考えて、何か閃いたら、各遺伝子に存在するエクソーム配列情報と閃いた考えを照らし合わせ、うまくいかない場合には、また席に戻って考え直す、という手法をとっていました。
Now the good news is with whole exome sequencing you get information on 20,000 genes all at once. The bad news with whole exome sequencing is that you get information on 20,000 genes all at once. And you have to try to make sense of it, so you have to come up with some sort of strategy to try to filter through all of the that data to decide what's possibly important and what's likely innocent.
Dietz:
全エクソームシーケンス解析のメリットとしては、2万個の遺伝子情報が一度に入手できるということですが、このことは同時にデメリットでもあります。というのも、得られた解析結果を解釈する必要があるからです。膨大なデータを絞り込むことで重要な部分とそうでない部分を識別できるようにしなければならないのですが、そのための戦略が必要なのです。
One way that we approach that is with large families if you have someone, who came back negative for an aneurysm panel but they have seven affected relatives that you have strong confidence have the same condition as them, then you can do whole exome sequencing on all of them and ask what do they have in common, what do all seven of those people share so that's a meaningful filter, a way to try to narrow things down to a, a, a real answer.
Dietz:
大規模な家系に属する患者さんで、動脈瘤の遺伝子パネル検査で陰性となった方がおられました。その患者さんの7名の親族に動脈瘤があったことから、その陰性の患者さんも同じ疾患であることが強く疑われました。そこで、7名の親族全員の全エクソームシーケンス解析をおこない、全員の結果に共通する配列を探すという方法は、正解を絞り込む上で有益と考えられます。
Another way is if someone is the first person in the family with a condition and they have very striking outward features you, you can convince yourself that if somebody else had this condition in the family it's unlikely they would have been missed, so there you might have the hypothesis that, that individual has a new mutation what Gretchen referred to as a de novo mutation that if you do whole exome sequencing on them and both of the their parents you will find something new in that individual that, that was not present in either parent so that also can be a powerful filter.
Dietz:
非常にはっきりとした外見的な特徴のある方が家系で初めて見つかったとします。過去にこのような方が家系にいらっしゃった場合には、すぐに気が付くはずですので、この患者さんはデノボ変異ではないかとの仮説が立ちます。そこでこの患者さんとその両親に対して全エクソームシーケンス解析をおこなうことで、両親にはなく、この患者さんだけに見つかる配列があるはずです。この場合も有益な方法といえます。
Another way you can end up with a child with a new condition in a family is if they have something that we call a recessive condition but in order to show the disease you have to inherit an abnormal copy of a gene of the same gene from both parents and now there are also ways of filtering the whole exome sequencing data to see if that's the case, if a child with what appears to be a new condition in that family has two abnormal copies of the same gene one from each parent.
Dietz:
ある家系で新たな潜性遺伝疾患のお子さんが見つかったとします。潜性遺伝疾患を発症したということは、両親が共に原因遺伝子をもっているという仮説が成り立ちます。この仮説を確かめるために全エクソームシーケンス解析をおこない、その結果から、このお子さんが両親の両方から原因遺伝子を受け継いだことを確認することができます。
So I think all of those would be examples where there's a reasonable chance that you would learn something from this new type of genetic testing. If someone has a very mild condition, doesn't have striking outward features, doesn't have a family history, you know, perhaps has a, a late onset and mild degree of aortic enlargement the chances of sifting through the information on 20,000 genes and coming up with an answer or that chance is vanishingly small so that might be an example of a situation where it would not yet make sense to do advanced genetic testing.
Dietz:
ここで紹介した例は、全エクソームシーケンス解析の結果から何かを引き出せるという妥当な理由があるケースです。症状が非常に軽い、あまり外見的な特徴がみられない、家族歴がない、後発性かつ軽度の大動脈拡張があるといったケースでは、約2万個の遺伝子をふるいにかけても、何かしらの結論が出るといった可能性は限りなくゼロに近くなりますので、高度な遺伝子検査をしても今の段階では効果はないと思われます。
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