What’s in Your LDS Family Tree? Genetics, Variability, Outcomes (September 1, 2020)
1:01:49-1:06:09
So someone is asking your thoughts again on the variability within one type of Loeys-Dietz-like syndrome if you think it's more likely to be caused by the kind of gene variant, other genetic factors, other external factors-like. What are your thoughts on the variability and the causes of variability?
MacCarrick:
Loeys-Dietz症候群のような遺伝性疾患において、同じタイプであってもバラつきがみられる理由についての質問です。遺伝子変異が主な要因なのか、遺伝的な素因によるのか、その他外部的な原因があるのか、といった可能性があると思いますが…
Yeah, so as we've discussed the, the gene that's involved contributes to variability. As we've discussed the precise mutation that's present influences disease severity and therefore variability between families but as we've also discussed there can be dramatic variation among individuals in the same family with the same underlying Loeys-Dietz syndrome mutation, so therefore, there in that circumstance, we can't blame it on the gene of the variation. We can't blame it on the mutation. All those people have the same mutation.
Dietz:
既にお話したように、原因遺伝子が何であるかによって、特徴に違いが生じます。また、変異そのものも、重症度や家族間の特徴のバラつきに影響します。ですが、これまでの質問でも説明した通り、同じ家系に属し、変異の型が同じであっても、特徴には著しい多様性がみられることから、遺伝子や変異がそれらの原因とは考えられません。
So we have to start thinking about other variables, other factors and when we think about those other so-called modifier factors there are two broad classes: one of them is the environment, you know, what has been the experience of that person over time ―― "Did they do a lot of weight lifting early in life" and also "get into a couple of car accidents" and "have high blood pressure that was poorly controlled," whereas their more mildly affected relatives always took meticulous good care of themselves and, you know, didn't partake in any of those risky behaviors.
Dietz:
そこで、他の原因として修飾因子を考える必要があります。修飾因子には大きく分けて2種類あります。1つ目は環境です。つまり、患者さんがこれまでにどのような経験を重ねてきたか、例えば、「若い頃に数多くウェイトトレーニングをこなしてきたか」「交通事故に巻き込まれたことが何度かあるか」「高血圧を未治療のまま放置してきたか」といったことです。また、同じ家系でもそれほど重度の症状がみられない方の場合は、細部に至るまで常に自己管理を徹底しており、危険な行動からは距離を置くようにしていた、といった具合です。
We think about medication use, "Did one person start medication at a young age to try to modify the rate of aortic growth?" and another person "Either never took medication or wasn't very compliant with taking their medication when they were supposed to?" So there's a whole big list of potential environmental modifiers that we think about.
Dietz:
薬の服用についても同様です。ある人は、幼い頃から薬の服用を始め、大動脈の拡張速度を抑える努力をしてきた。一方、別の人は、薬を飲んだことがない、あるいは服薬を開始すべき時期に薬を飲もうとしなかった、というようなケースです。このように、環境的な因子と考えられるものは膨大にあるということがおわかりいだだけると思います。
But now there's another category of a lot of interest to many researchers and that's something that we call genetic modification. So we talked about we all have 20,000 genes we talked about we, that we all have variation in all those genes and most that variation is innocent ―― it dictates what we look like, what our hair color is, what our eye color is. Sometimes that background normal variation can either make a disease worse, something that we call protected, and I'm sorry aggravating modification, or can make an underlying genetic disease better something that we call protective modification.
Dietz:
また、修飾因子の2つ目のカテゴリーは遺伝子修飾と呼ばれるもので、多くの研究者が関心を寄せています。人間の遺伝子は約2万個あるというお話をしました。これらの遺伝子全てに変異が生じているのですが、大部分の遺伝子変異は、外見や髪の色、目の色などを決定しており、病気の発症とは関係ありません。ですが、正常な変異の目立たない部分の変異が、時に病気を悪化させる増悪因子となることもあれば、逆に、基礎疾患である遺伝性疾患により、保護修飾が生じる可能性もあります。
You know, those, as those normal variants pass throughout a family. It's like dealing a hand of cards, you know, is this person with Marfan syndrome, for example, or Loeys-Dietz syndrome going to get a good hand of those normal variants from their relatives just by chance or are they going to get a bad hand or are they going to get dealt the variance in those other genes that make things worse or, or simply fail to protect.
Dietz:
こうした正常な変異が家系で受け継がれることになりますが、例えるなら、トランプのカードを配るようなものです。Marfan症候群やLDSの患者さんが、家系から偶然良い組み合わせのカードを配られるかもしれませんし、悪い組み合わせのカードを受け取ったことで他の遺伝子に変異が生じ、悪い結果をもたらしたり、保護効果が生まれないといったケースもあります。
So there's a lot of research now to try to understand those modifiers to understand especially how the protective genes and variants work because if we could understand how nature has learned to protect some people with Loeys-Dietz syndrome perhaps we can use a medication to try to mimic that protective effect to try to duplicate it in someone that did not get dealt the favorable hand of variance.
Dietz:
現在こうした修飾因子の理解に向け、多くの研究が進行しており、とりわけ保護効果をもつ遺伝子や変異の働きが注目されています。なぜなら、これらの保護的作用により、一部のLDS患者さんが守られているということになれば、これらの作用を模した薬を使うことで、保護作用を受けることができない人々にとっても、保護作用を再現できる可能性があるからです。
So I think that it's a combination of what genes involved, what variants involved but also what our life's experiences are and the protective variation that we inherited from from our parents.
Dietz:
以上から、病気の原因となる遺伝子と変異、これまでの経験、そして親から譲り受けた保護的変異、これらの組み合わせによって、変異の多様性が生み出されているのではないかと思います。
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