Exercise and Marfan, LDS, and VEDS: The Latest Research
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Great, yes, so the first study I'd like to discuss is a pilot study from the Netherlands, again involving children ages 6 to 18 years old, primarily with the diagnosis of Marfan syndrome but there were some as you can see with with vascular EDS and Loeys-Dietz.
最初の論文は、オランダで行われたパイロット研究です。6歳から18歳までの子どもを対象としました。大部分はマルファン症候群でしたが、ご覧のとおり、血管型エーラス・ダンロス症候群やロイス・ディーツ症候群の患者さんも含まれます。
The training they put these children through a training regimen with a trainer that consisted of high intensity or power training for 12 weeks, three times a week, in 45-minute sessions and I wasn't able from the abstract to understand exactly what the, what the sessions consisted of but they were not all the same. It depended upon the individual's physical ability. There was an assessment and then each, each program was standard, was, was crafted for the patient's capacity and, and goals. The feasibility of this approach was measured by the percent of sessions that were attended. They were looking again at 36 total sessions and they asked the children and the parents separately to rate the effects of the sessions. The physical function was measured at the beginning and end to assess the training effects. Next slide please.
トレーニングはトレーナーが付き添い、運動強度の高いパワートレーニング（筋トレ）を1回45分間、週3回、12週にわたって計画に沿って行いました。論文の要約からは、トレーニングの詳細はわかりませんでしたが、個人個人の身体能力に応じて内容は異なります。事前に検査を行い、患者さんの運動能力および目標に合わせてトレーニング内容は構成されました。トレーニングの実現可能性は、全36回に対し参加した回数を百分率で表すことで計測され、お子さんと親御さん別々に、各回ごとの有効性を採点してもらいました。トレーニングの最初と最後に身体機能を測定することでトレーニング効果を評価しました。
Though they reported that of these 10 children 9 out of 10 completed at least 90 percent of the training sessions, there were no adverse events which they defined as anything that would require medical attention or stopping the exercise program. An 8 out of 10 achieved children did achieve their training goals stated at the first session. Parents and children both rated the training program as very feasible and they did show that their physical function scores on these standardized performance evaluations at the beginning and end did improve significantly as they were hypothesizing. The next slide.
結果ですが、10人中9名が、トレーニング全体の少なくとも9割を完了することができました。治療が必要となったり、トレーニングをストップせざるを得ないよう有害事象は発生しませんでした。10人中8名は初回トレーニングで掲げた目標を達成することができました。親御さん、お子さんともに、実施したトレーニングは十分実現可能であると評価し、トレーニングの最初と最後に実施した標準的なパフォーマンス評価における身体機能スコアは上昇していました。これは仮説通りでした。
So the conclusion of this pilot study again with a very small, small number of kids is that this high intensity training program is feasible and did improve physical functioning over a short time 12 weeks in children with heritable connective tissue conditions. The numbers are really too small to conclude that the exercises are completely safe, again these, this is high intensity and so it may not be appropriate for many kids who have musculoskeletal or other impairments to, to these kinds of activities and there were also no standardized criteria for their participation. They simply required the permission of their cardiologist, so with that in mind it is a useful first step but there's a long way to go to make this more standardizable and, in larger populations.
被験者の数は非常に少数ではあったものの、遺伝性結合組織疾患のお子さんを対象としておこなったパイロット研究において、運動強度の高いトレーニングプログラムは実行可能であり、12週という短い期間において身体機能は向上したとの結論が得られました。被験者の人数が非常に少ないことを踏まえると、こうした運動強度が高い運動が完全に安全であるとは言い切れません。また、筋骨格系などに問題を抱えた多くの小児にとっては、こうした運動は適切ではない可能性があります。さらに、トレーニング参加のために満たすべき標準的な基準は存在せず、今回の研究では、単純に循環器内科の主治医からの許可があれば参加可としました。以上を踏まえると、最初の一歩としては得られることもありましたが、より大規模な集団において、より標準的なルールをつくるとなると長い道のりとなりそうです。
So in this group from Stanford University in California the question was can a simple intervention to increase the amount, number of steps a day that individuals with Marfan syndrome take slow aortic root dilation over a period of six months, so this was a prospective study of a six months program and 24 children, 14 boys and 10 girls, 8-19 years old with Marfan syndrome and they compared them to age-matched controlled Marfan patients who did not receive the intervention but went to the same clinics at Stanford.
こちらはカリフォルニア州スタンフォード大学の研究グループがおこなった研究です。6ヶ月間にわたって1日あたりの歩数を増やすことで、大動脈基部の拡張速度を遅くできるか、というシンプルな前向き研究です。マルファン症候群の24名のお子さん（男児14名、女児10名、年齢幅：8-19歳）を対象とし、年齢をマッチさせたマルファン患者さんを対照群としました。これらの患者さんはスタンフォードの同じクリニックに通院しています。
So the intervention consisted of, of cues over these, over smartphones and, and through periodic visits for them to take 10,000 steps per day. Each of the children was given an activity tracker where they could log their steps and of course the study team had access to their their data. The primary outcome between, beginning of the study in six months was the rate of change in their aortic root Z scores, again looking to see if the individuals who were exercising actually had slower aortic dilation similar to that Marfan mouse study that I showed you. The next slide.
方法としては、スマートフォンや定期通院を通じて、1日に10,000歩歩くように指示されるというものです。お子さん一人ひとりに配られた活動計で歩数が記録され、研究チームはこのデータにアクセスできるようになっていました。評価項目は大動脈基部のZスコアの変化率です。少し前にお見せしたマルファンマウスの研究と同様に、運動によって大動脈拡張を遅くできるかどうかを調べる目的です。
So the results were at baseline they of course found that most children were relatively sedentary and that's consistent with the, with the data that Alan reported, however 22 out of 24 did complete the intervention for the six months and those that did walked an average of 7,700 steps per day. They wore their activity trackers on 93 of all possible days and they did find that there was a significant decrease in the aortic root z-score in the change between zero and six months in the group that had the exercise intervention compared to the sedentary controls, which didn't really change at all, so this is very encouraging, however it is not, it is not definitive because again it's a small number and there were lots of other factors that could have played a role. Next slide.
結果では、やはり大部分の子どもが比較的運動をしたがらないことが判明しました。これはBraverman先生が報告したデータとも一致します。しかし、24名中22名が6ヶ月間を乗り切り、一日あたりの平均歩数は7,700歩でした。子どもたちが活動計を付けていたのは研究期間全体の93％でした。大動脈基部のZスコアは、運動していない対照群との比較で、被験者の子どもでは有意に低下していました。対照群ではZスコアに全く変化はありませんでした。非常に希望の持てる結果となりましたが、あくまでも少数の被験者を対象とした研究であり、考慮すべき因子も多いことから、確定的な結果とは言えません。
The conclusion was, however, that a simple activity intervention in children did appear to be feasible and may be effective to decrease the aortic dilation rate. They are planning to verify this in a randomized controlled trial because it's not clear if the children who are studied as controls may have had different characteristics than the individuals who did participate in the activity since this was not randomized and they were using individuals in different circumstances, so next.
結論としては、お子さんでもできるような単純な運動は、大動脈基部の拡張速度低下に有効である可能性がある、というものです。今後、ランダム化比較試験による検証を行う計画があるとのことです。理由としては、今回の研究では無作為化が行われず、背景が異なる子どもたちを対象としたため、被験者との比較で、対照群の子どもたちの特性が異なる可能性があるためとのことです。
So in a similar vein there was a pilot study on the effects of moderate intensity exercise in a program on children and young adults with Marfan syndrome. This was at Baylor College of Medicine in Houston and so this was a prospective study of an eight-week supervised moderate intensity exercise protocol similar to what we do with an adult with, with adults but in children and teenagers ages 12 to 21. There were only seven patients enrolled. There were five of them were, were women with the diagnosis of Marfan syndrome and, and most of these exercise sessions were held virtually due to the pandemic. The primary outcome was the change in their capacity of, to do exercise is assessed by standardized tests at the beginning and end of the of the study. They also measured heart function and mental health using questionnaires. Next slide.
こちらも同じく、運動強度が中程度の運動による影響を調べたパイロット研究です。Baylor大学で行われた前向き研究で、マルファン症候群の小児と若者が対象です。8週間にわたる監視のもとで規定の手順に従い行われました。この手順は成人を対象としたもの同じですが、今回の対象は、マルファン症候群の12-21歳の小児あるいはティーンエイジャー7名（女性は5名）のみでした。パンデミックのため、大部分はオンラインで行われました。主要評価項目は運動能力の変化で、研究の最初と最後に標準テストを実施しました。また、アンケートにより、心機能とメンタルヘルスも評価しました。
As a result, they, they tried to hold in-person exercise sessions but they switched in middle, in the middle of the study to virtual due to non-attendance. This was in the early stages of the pandemic, so all, all seven patients in the protocol did end up completing the virtual exercise sessions for eight weeks. There, they did note that the exercise capacity increased and their systolic blood pressure decreased between the beginning and end of the study. They, they there was no change in aortic root z-scores in the group that, you know, over the, over the time but it was a very short trial as I said only eight weeks and it was a very small number of participants so that's not surprising. Next slide.
対面形式で実施する予定だったものの参加者がおらず、途中でオンライン形式に切り替えました。パンデミック初期だったこともあり、7名全員が8週間にわたるオンライン形式による手順を完了しました。結果として、研究の前後で運動能力の向上と最高血圧の低下がみられました。また、この集団において、大動脈基部のZスコアに変化はありませんでしたが、これは8週間という非常に短い評価期間であったこと、および参加者がごく少数であったことが影響していると思われます。
In conclusion the moderate exercise did appear to be safe and well tolerated. There were no adverse events that caused people to quit or injured, injuries did not occur. They did show that exercise improved cardiovascular fitness in standardized tests but we're not able to show that it, that it improved aortic root dilation, however, they did not measure aortic root enlargement during the study, either. They may not have been able to show a change because the patients were older and the intervention was shorter compared to the previous study that I talked about.
結論です。運動強度が中程度の運動は安全であり、十分耐えられると言えそうです。途中離脱や怪我なども発生せず、標準テストでは、運動によって心機能を改善することが確かめられました。大動脈基部拡張が改善したとの結果は得られませんでしたが、かといって、基部が拡張したとの結果も示されませんでした。変化が確認できなかった理由としては、被験者の年齢が高かったことと、さきほどお話した研究よりも評価期間が短かったことが挙げられると思います。
I'm going to end with the last abstract from the sessions in Paris, so an exercise research and Oliver Milleron and his group from the hospital in Paris. He shared some of his slides with this. This is a very interesting approach, so they have developed over the last three years a web-based tool, so they look at the kids in primary school and examine them, look at their physical characteristics and then look at what sort of exercise is prescribed for the children in the school and then they rate those depending upon what you might expect blood pressure and in particular blood pressure response and it can differ in men, sorry, girls and boys and then they give a checklist and recommendation for yes or no or in and this and then the parents can choose to use this if they wish to help with the activities that are part of the school.
Science in Parisで公開された論文の紹介はこちらで最後にします。Oliver Milleron先生の研究グループによる非常に興味深いアプローチです。研究グループは直近の3年を費やし、オンラインツールを開発しました。一方、小学校児童の身体的特徴および学校で行われている運動を調べ、想定される血圧、特に血圧の変化に基づき、これらの運動をランク分けしました。血圧変化は男女で異なる可能性があります。さらに、推奨される運動のチェックリストを作成し、お子さんが学校で行う運動について親御さんが選べるようにしました。
So the skeletal features like how hypermobile they are, do they have certain limitations that might impact the type of physical activities based on their phenotype, do they have certain eye features which might affect levels of exercise, and they also look at different genotypes, do they have the FBN1 Marfan gene or do they have genes in the Loeys-Dietz family and that might predict different responses for different levels of physical activity and then they thought about what's the skeletal effect and what's blood pressure response and they use of standard data sets based on age and predicted responses. They didn't actually measure the blood pressures in the kids. They just use what would be expected so probably a more practical approach for large groups when they're thinking about this.
骨格の過可動性があるか、眼の所見があるか、遺伝子型に基づく制限があるか、FBN1遺伝子やロイス・ディーツ症候群の原因遺伝子に変異があるかなど、運動に影響を及ぼす可能性のある所見に基づき、お子さんの特徴づけを行いました。また、骨格への影響および血圧変動の観点から、運動を分類しました。血圧変動に関しては、年齢や予想される変化に基づく標準データを用い、実際の血圧測定は行いませんでしたが、この方法はおそらく、大規模集団に対する、より実用的なアプローチであると思われます。
But still this is what it kind of looks like, so of course this is in French for our French reading audience and then they have like mid distance running, the hurdle, and other things like that and then what sort of response, Level 1: no or minimal increase in blood pressure would be expected; Level 2: mild, and Level 3: sustained and high increase in blood pressure, the sort of thing that Dr. Prakash talked about earlier in, in the exercise tests and some of the exercise protocols in some of the patients he was seeing, so Level 3s were recommended against and then Levels 1s and 2s were dependent upon the person, their age, and the type of activity.
実際のツールがこちらです。フランス語ですが、中距離走やハードルなどの種目が書かれています。血圧レベルには、レベル1：血圧上昇は全くないあるいは最小限にとどまる、レベル2：軽度の血圧上昇、レベル3：急激な血圧上昇の持続、となっており、Prakash先生の説明にあった運動テストで使われているものと同等と考えられます。レベル3の運動は推奨されず、レベル1・2に関しては、年齢や運動の種類によって可否が決まります。
So they use this tool for the kids and then they generate the report and then they, it's really very yes or no, so again not a lot of gray areas for some of this and that can be kind of problematic for some and how to adapt that but still I think it's a useful way of thinking about this that might be helpful for some. We don't have such a thing at our institution and not, not all people use this in, in Paris but they've generated 168, that's 165 such reports in the last three years.
研究グループはこのツールをお子さんに用いて、レポートを作成しました。ツールによって得られる結果では、運動の可否がほぼはっきりと出ます。一部にはグレーゾーンも存在しますし、問題を引き起こす可能性があったり、結果をどのように適用すればいいかはっきりしなかったり、ということもありますが、これらを差し引いても、有用なツールであると考えられます。私の病院ではこのようなツールはありませんし、パリの全ての人が使っているというわけでもありませんが、過去3年で165のレポートが作成されました。
And here might be one of them, so for instance, you know, Aerobic "OUI" so that's YES, so here's I can't imagine why badminton is "NON" but it's NO, so that must be some a person for which badminton is not recommended, basketball "NON" etc., so this is a sort of paperwork that's generated for a school level child through their clinic, so trying to be helpful and to try to individualize the exercise recommendations, emphasizing what is OUI for the individual so they can participate in physical activity because it's important.
作成されたレポートがこちらです。例えば、有酸素運動は可となっています。理由は想像できませんが、バトミントンは不可となっています。おそらく、この患者さんにとっては、という意味だと思います。バスケットボールも不可です。学校に通うお子さん向けに病院で作成されているものです。推奨される運動を個別化し、適した運動を明確にすることで、お子さんの運動参加を促すためのツールです。運動はそれだけ重要だということです。
The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.
The Marfan Foundation は、当翻訳には関与しておらず、翻訳内容に関してはいかなる承認も行っておりません。このトピックに興味をお持ちの方は、Marfan.org にアクセスし、当協会の専門家から成る諮問委員会が承認した内容をご参照ください。
