Surgical Thresholds for Root and Ascending Aortic Replacement in Loeys- Dietz Syndrome
Hi, I'm Alan Braverman. I'm the director of the Marfan syndrome and aortopathy center at Washington University in St Louis school of medicine and on behalf of the GenTAC alliance I'm going to present today information on aortic root and ascending aortic replacement in Loeys-Dietz syndrome and this is an update from the 2022 ACC/AHA aortic disease guidelines provided by the GenTAC alliance.
こんにちは、アラン・ブレイヴァマンです。ワシントン大学セントルイス校医学部でマルファン症候群および大動脈疾患センターの責任者をしています。本日はGenTACアライアンスを代表して、ロイス・ディーツ症候群における大動脈基部および上行大動脈の置換術についてお話しさせていただきます。内容は2022 ACC/AHA大動脈疾患ガイドラインからの最新情報です。
Loeys-Dietz syndrome is recognized to be due to pathogenic variance in genes encoding the receptor for TGF beta, TGFBR1 and 2 and other genes that affect the signaling pathway including SMAD3, TGFB2 and TGFB3 and has features which can overlap that seen with Marfan syndrome in the skeleton and others but has differing features that can discriminate including club feet, translucent skin with visible veins and velvety skin, facial mila, widened atrophic scars and easy bruising and it often has a characteristic triad to help recognize this phenotype including craniofacial features especially bifid uvula, wide-set eyes, bluish sclera, tortuous arteries and widespread arterial and aneurysm disease at earlier ages in some and much more aggressive in others compared to the Marfan syndrome.
ロイス・ディーツ症候群は、病原性の遺伝子変異により発症するとされています。TGF-β受容体をコードする遺伝子であるTGFBR1、TGFBR2、TGF-βのシグナル伝達経路に影響するSMAD3、TGFB2、TGFB3などが原因遺伝子となっています。特徴としては、骨格の問題などマルファン症候群と共通するものもありますが、内反足、血管が透けて見える薄い皮膚、ビロードのような皮膚、顔の稗粒腫、萎縮性瘢痕の拡大、アザができやすいなど、マルファン症候群とは異なる特徴もあります。特徴的な三兆候としては、頭蓋顔面的特徴（二分口蓋垂、左右の目の間隔が広い、青みがかった強膜）、動脈蛇行、広範に及ぶ動脈および動脈瘤病変があります。これらはマルファン症候群よりも若い年齢で見られる場合もあり、一部の方では、マルファン症候群よりも重い症状となります。
In the earliest papers on Loeys-Dietz syndrome this one from the New England Journal from Bart Loeys and Hal Dietz group in 2006 emphasized the early-onset disease the more widespread arterial and aneurysm disease and the emphasis on some precision even then in the earliest recognition in those who had more severe craniofacial features having an earlier onset disease and more aggressive disease.
ロイス・ディーツ症候群に関する初期の論文の一つがニューイングランド・ジャーナルに掲載されたこちらの論文です。ロイス先生とディーツ先生の研究グループが2006年に発表しました。内容としては、早発型の疾患であり、動脈疾患および動脈瘤がより広範囲に認められることが強調されていました。頭蓋顔面的特徴が重度の場合には、早発型となり、悪性度もより高くなるということが、初期の認識においてもある程度の正確性で強調されていました。
This important paper from the international registry from the Montalcino Aortic Consortium looked at a much larger group 441 patients from 228 families with 176 and 265 with TGFBR1 and TGFBR2 variants respectively. In this group the survival was 80% at 60 years, 23% had experienced an aortic dissection, 18% with preventive aortic surgery and even then recognition for some precision and variability between the genotype and phenotype with diameters at the time of dissection tending to be smaller in those with TGFBR2 variants, especially in women with more systemic features. Six individuals experienced a type A dissection with a diameter of less than 45 millimeters.
こちらは、国際レジストリであるMAC（Montalcino Aortic Consortium）から出された重要な論文です。228家族441名を対象とした、より規模の大きな研究で、内訳はTGFBR1、TGFBR2変異の患者さんが、それぞれ176名、265名となっています。この集団において、60歳時点での生存率は80%で、23%が大動脈解離を発症し、18%が予防的大動脈手術を受けていました。遺伝子型と表現型の間には、ある程度の正確性とばらつきが認められ、TGFBR2変異の患者さん、特に全身的特徴が多い女性で解離時の大動脈径が小さい傾向にありました。6名の患者さんが、大動脈径45mm未満でA型解離を発症していました。
The 2022 ACC/AHA guidelines provide information about managing Loeys-Dietz syndrome with various pathogenic variants. For all those with Loeys-Dietz a baseline MRI or CTA from head to pelvis is recommended to evaluate the aorta and the branches for the aneurysm, dissection and tortuosity. An annual imaging of dilated or dissected segments is recommended for followup and when the arterial segments appear normal periodic imaging over time, perhaps every two years, is reasonable with cerebral imaging every two to three years.
2022年のACC/AHA大動脈疾患ガイドラインでは、様々な病原性変異型をもつロイス・ディーツ症候群の管理について述べられています。ロイス・ディーツ症候群の患者さん全体に共通する推奨事項は、頭部から骨盤までの、基準となるMRIおよびCTAを撮影し、大動脈や分岐動脈に動脈瘤や解離、動脈の蛇行などがないかを評価する、ということです。動脈の拡張箇所や解離箇所については、年1回の画像検査によるフォローアップが推奨されています。正常と思われる動脈箇所については、2年ごとの定期的な画像検査、脳の画像検査については、2〜3年おきが妥当と思われます。
In our series of 80 individuals with Loeys-Dietz syndrome for whom screening for intracranial aneurysm was performed we detected those in 20% of individuals and they did occur over time emphasizing the importance of followup.
我々が行なった、80名のロイス・ディーツ症候群患者さんを対象とした頭蓋内動脈瘤のスクリーニング研究では、二割ほどの患者さんに頭蓋内動脈瘤が見つかり、時間経過とともに発症率が高まっていることが分かりましたので、フォローアップの大切さが強調される結果となりました。
In this important paper from Dr. Milewicz and her group from the Montalcino Aortic Consortium a thousand individuals with rare variants in seven heritable thoracic disease genes were looked at for cumulative probability of first aortic event: aneurysm repair or dissection. We're going to focus on the four genes related to TGF beta signaling, the Loeys-Dietz family of genes, to emphasize the importance of understanding the gene and then aortic events.
こちらはMACのミレウィッツ先生らのグループによる重要な論文です。遺伝性大動脈疾患の原因遺伝子7つのうち稀な遺伝子変異を持つ1000名を対象としました。評価項目は、最初の大動脈イベントである、動脈瘤修復あるいは大動脈解離の累積確率です。ここでは、TGF-βのシグナル伝達経路に関わる4つの遺伝子、つまりロイス・ディーツ症候群の原因遺伝子に着目しました。これにより原因遺伝子および大動脈イベントについての理解が重要であることがわかっていただけると思います。
In this series accumulative probability of a first aortic event aneurysm repair or aortic dissection did differ with earlier onset disease with those with TGFBR2 compared to other genes and later onset for those with SMAD3. You can see the 50% probability being up to 15 to 20 years earlier in those with TGFBR2 gene variants.
最初の大動脈イベント（動脈瘤修復および大動脈解離）の累積確率は、早期発症のTGFBR2変異のある患者さんでは、それ以外の遺伝子変異および発症の遅いSMAD3変異の患者さんとの違いが見られました。TGFBR2変異の患者さんでは、累積確率50%に到達する年数が15〜20年早くなっています。
The ACC/AHA guidelines emphasize gene-specific recommendation for surgical thresholds for prophylactic root replacement in genetic aortic disease and in Loeys-Dietz syndrome those decisions about aortic surgery involve shared decision making so for those with Loeys-Dietz syndrome and aortic dilation the surgical threshold for root and ascending replacement is informed by the specific genetic variant, the aortic diameter, the aortic growth rate, extra-aortic features, the family history, the patient's age and sex and physician and patient preference and the expertise of the center performing the surgery.
ACC/AHAガイドラインでは、遺伝性大動脈疾患における予防的大動脈基部置換術の手術閾値に対し原因遺伝子ごとの推奨事項が強調されています。ロイス・ディーツ症候群の大動脈手術に関しては、共同での意思決定によることになります。つまり、大動脈拡張があるロイス・ディーツ症候群患者さんの基部および上行大動脈置換手術の閾値は、遺伝子変異、大動脈径、大動脈の拡張速度、これら以外の大動脈の特徴、家族歴、患者さんの年齢、性別、主治医および患者さんの好み、手術が行われる医療機関の専門性などで決まります。
And one can see the different variants can have different aortic diameters that are also informed by the presence or absence of high-risk features and surgery is recommended at smaller diameters in those with Loeys-Dietz with high-risk features that associate with aortic dissection or with rapid growth and some of the high-risk features, again TGFBR2 then TGFBR1, small body size, severe exteriority features and a family history, when that dissection, when that occurs in small aortic diameters, so you can see how four centimeters may be very appropriate for some with certain variants and certain phenotypes where a larger diameter up to five centimeters may be more appropriate for TGFBR3 patients.
変異型が異なれば、手術閾値となる大動脈径も変わり、ハイリスクな特徴の有無によっても手術閾値は変わってきます。ハイリスクな特徴を持つロイス・ディーツ症候群の患者さんでは、より小さな大動脈径での手術が推奨されます。ハイリスクな特徴とは、大動脈解離や急激な大動脈拡張に関わるものです。変異型としては、TGFBR2、TGFBR1の順にリスクが高く、小柄な体型、顕著な外見的特徴、家族歴（小さな大動脈径で大動脈解離を発症した血縁者がいる）などがハイリスクな特徴に該当します。よって、一部の変異型の手術閾値としては、4cmが最適と考えられ、TGFBR3変異の患者さんにとっては、大動脈径が5cmに到達する前に手術を行うことが、より適切である可能性があります。
The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.
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