マルファン症候群・LDS・vEDS・スティックラー症候群のための遺伝子検査入門 〜DTC（消費者向け）遺伝子検査の注意点〜

Choosing the Right Genetic Testing for Marfan, LDS, VEDS, Stickler, and Related Conditions

25:11-28:47

Some red flags that, from my opinion, you should consider if you're going to go the direct-to-consumer testing route: one is the use of AI for interpretation. AI is a popular tool. I'm not trying to say that it's 100% evil, but like I mentioned before, it's not at the point where it can replace people that are trained in interpretation. My concern is that you're setting yourself up for misinformation if you're using a company that relies heavily on AI for interpreting those results.

消費者向け遺伝子検査を利用する上での注意点について、私の考えを述べたいと思います。一つ目は、遺伝子検査結果の解釈におけるAIの利用です。AIは人気のあるツールであり、100%悪者であるというつもりはありません。しかし、先ほど述べたように、遺伝子検査結果の解釈においてトレーニングを受けた人間の代わりが務まる段階にはありません。検査結果を解釈するにあたり、AIに過度に依存する企業を利用した際に、誤情報にさらされることが懸念されます。

I think another red flag is the promise to tell you what your doctor is “hiding” from you. Let's be real: a lot of us with chronic illness have horror stories about medical professionals that don't listen to us. It's a flawed system and one that has a history of racism, sexism, and ableism. I'm a disabled adult working in a field that started with eugenics, so I get that there are some concerns about the medical establishment. I'm not saying that you should trust every single medical provider implicitly, but what I can tell you is that we don't go into this to prevent people from getting answers. I hate when I cannot find an answer for a patient with testing. If you're coming to see a geneticist or genetic counselor, it's because either you have a problem or you're wanting to prevent a problem. We're not trying to hide information from you. It's in all of our best interest to run appropriate tests and look for a diagnosis. So if we tell you, to the best of our current understanding, that something isn't genetic or a test isn't appropriate, it's because we don't want to waste your time or money. We don't have a one-stop-shop genetic test that will tell you everything. Even the most broad test, whole genome sequencing, which we'll talk about, is still phenotype- or symptom-based. This means the lab is looking at your symptoms and interpreting results through that lens. It's not a crystal ball for practical, logistical, and ethical reasons.

二つ目として、「主治医が『隠していること』教えます」といった宣伝文句にも注意が必要です。本当のことを言いますが、慢性疾患を持つ私たちの多くは、医療者が話を聞いてくれなかったという苦い経験があります。医療システムには欠陥があり、歴史的に見ても、人種差別、性差別、障害者差別が存在してきました。私は障害を持つ大人であり、私の専門分野は優生学に起源があります。そのため、医学界に対する不信感は理解できます。全ての医療者を無条件に信じるべきだと言っているわけではありません。皆さんにお伝えできることは、私たち医療者は、患者の皆さんが答えを得るのを妨げるために、仕事をしているわけではないということです。検査をしても答えが見つからない場合には、本当に悔しい気持ちになります。遺伝専門医あるいは遺伝カウンセラーを受診する患者さんは、問題を抱えていたり、問題が起こるのを防ぎたいと思って来られます。私たち医療者は情報を隠そうとは思っていないのです。適切な検査を行い、診断にたどり着くことは、患者さんにとっても、我々にとっても、最善の利益となります。だから、現時点での医学的理解に基づいて「これは遺伝性ではない」とか「この検査は適切ではない」と伝えるとき、それはあなたの時間やお金を無駄にしたくないからです。「すべてが分かる遺伝子検査」のようなものは存在しません。最も広範な検査である全ゲノム解析でさえ、表現型（症状）に基づく解釈でしかありません。つまり、遺伝子検査は、症状を手がかりにして結果を読み解くのであって、水晶玉のように何でも予測できるわけではないのです。背景には、実務的・技術的・倫理的な理由があります。

A final red flag is pushing testing for hypermobile EDS. Right now, hypermobile EDS does not have a gene associated with it. I know that there are some what we call candidate genes being tossed around, meaning research suggests there could potentially be a link, but there's not enough data to make testing for those genes worthwhile right now. They're not clinically offered. However, many researchers are working on this issue, and once we have a genetic cause identified, I think professionals were going to be shouting it from the rooftops. But at this point in time, genetic testing cannot be used to diagnose hypermobile EDS. It's a clinical diagnosis, and we will talk more about that in a few slides.

最後の注意点は、関節（過可動）型エーラス・ダンロス症候群（hEDS）に対する遺伝子検査です。現時点では、hEDSに関連する遺伝子は見つかっていませんが、いくつかの「候補遺伝子」について議論されていることは把握しています。つまり、研究上は関連がある可能性が示唆されているものの、現段階では検査を行う価値があるほど十分なデータがないということです。これらの遺伝子検査は臨床現場では行われていません。現在、多くの研究者がこの問題に取り組んでおり、原因遺伝子が特定された場合、大々的に発表されることは確実と思われます。ですが現時点では、遺伝子検査によってhEDSを診断することはできません。臨床的に診断されますが、これについては後のスライドで詳しく説明します。

Again, I'm not aware of many other labs outside of what I've mentioned that have results I would consider clinically accurate, at least not for aortopathies. I personally have not had a patient bring me a direct-to-consumer test that was clinically accurate yet. That doesn't mean it never happens, but for the same cost or less, you can get clinically accurate testing from multiple places.

また、私が先ほど述べたもの以外の検査機関で、臨床的に正確だと考えられる結果を出しているところは、あまり多く知りません。少なくとも大動脈疾患に関してはそうです。個人的には、患者さんが持参した市販の遺伝子検査で、臨床的に正確だったものをまだ見たことがありません。もちろん、絶対にあり得ないというわけではありませんが、同じ費用、あるいはそれ以下で、複数の場所から臨床的に正確な遺伝子検査を受けることができます。

The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.

The Marfan Foundation は、当翻訳には関与しておらず、翻訳内容に関してはいかなる承認も行っておりません。このトピックに興味をお持ちの方は、Marfan.org にアクセスし、当協会の専門家から成る諮問委員会が承認した内容をご参照ください。

マルファン症候群・LDS・vEDS・スティックラー症候群のための遺伝子検査入門 〜遺伝子検査企業について〜

Choosing the Right Genetic Testing for Marfan, LDS, VEDS, Stickler, and Related Conditions

20:38-25:08

Finally, these are for-profit companies. They don't have to follow HIPAA. Your data can be sold, and it can be difficult to understand your privacy rights with some of these companies.

最後に、遺伝子検査を取り扱う企業についてです。これらの企業はHIPAA（米国の医療情報保護法）に従う義務はありません。患者データが販売される可能性もありますし、プライバシーの権利が分かりにくいこともあります。

Now, 23 & Me is a direct-to-consumer lab where you can get some medically accurate results. They have FDA approval for specific tests, and for those tests, I would consider their results accurate. However, the fine print still suggests clinical correlation. They're also clear that they're not reporting full coverage for these conditions. This means a positive result is likely to be truly positive, but a negative result may not be truly negative. For example, they report some breast cancer variants more common in the Ashkenazi Jewish population. So if you do the 23 & Me for breast cancer and it comes back positive for one of these variants that’s common in the Ashkenazi Jewish population. It’s probably an accurate result. But they say on their website they don’t include all of the most common variants related to breast cancer. So if you do the test and it’s negative, it’s possible that things are being missed. They also offer carrier status for 45 conditions, again with limited variants within those conditions, and some pharmacogenomic testing as well. Now those FDA-approved tests are not the same as  uploading raw data. So if you go uploading your raw data to third-party websites, you’re opening yourself up to the same issues of SNP being reporting and lack of interpretation. 23 & Me is now offering a new tier of testing for $499, claiming diagnostic testing for Marfan, Loeys-Dietz, and vEDS. It's unclear from their website whether this is truly full sequencing or whether they are only reporting variants that have already been reported elsewhere like in ClinVar, and it's also unclear who is interpreting the results, whether uncertain results will be reported. I've reached out to the company a couple of times to get clarification and I haven't received a response, so I can't say that this test is equitable to clinical tests. I can’t say that it’s not either just because I don’t know the limitations, but if you were going to pursue this route, I would ask some of those questions before doing the test to make sure that exactly you’re getting. 

23andMe は消費者向けの遺伝子検査会社で、医学的に正確な結果を得られる検査もあります。特定の検査については FDA（米食品医薬品局）の承認を受けており、その範囲では結果は正確だと考えてよいでしょう。ただし、細かい注意書き（fine print）には、臨床的な総合判断が必要だと書かれています。また、これらの疾患について完全な網羅的検査ではないことも言明しています。つまり、陽性結果は本当に陽性である可能性が高い一方、陰性結果は本当に陰性とは限らないということです。例えば、23andMe ではアシュケナージ系ユダヤ人に多い乳がん関連変異の一部を報告しています。もし乳がん検査をして、その変異が陽性だった場合、その結果はおそらく正確です。しかし、企業自らウェブサイトで「乳がんに関連する一般的な変異をすべて含んでいるわけではない」と説明しています。つまり、陰性だったとしても見逃されている変異がある可能性があります。また、45種類の疾患について保因者検査も提供していますが、これも各疾患内の限られた変異しか対象にしていません。さらに薬物応答遺伝子検査もあります。ただし、これらの FDA 承認検査と、生データを第三者サイトへアップロードすることは話が別です。生データを外部サイトへアップロードすると、SNP（単一塩基多型）の報告だけが行われ、適切な解釈が不足するという同じ問題に直面します。現在、23andMe は 499ドルの新しい検査プランを提供しており、Marfan 症候群、Loeys-Dietz 症候群、vEDS（血管型エーラス・ダンロス症候群）の診断検査をうたっています。しかし、ウェブサイトを見る限り、それが本当に全遺伝子シークエンスなのか、それとも ClinVar のようなデータベースですでに報告済みの変異だけを報告しているのかは不明です。また、誰が結果を解釈するのか、不確定な結果を報告するのかも不明です。私から会社に何度か問い合わせましたが返答を得られていません。そのため、この検査が臨床検査と同等だとは言えません。ただし、逆に同等ではないとも断言できません。制限が分からないからです。もしこの方法を検討するなら、事前にそうした点を確認し、どういった情報を受け取ることになるのか理解しておくべきです。

Invitae is a lab that is a clinically recognized lab used by many hospitals. They offer a comprehensive genetic risk panel. This is not technically direct to consumer anymore. They used to let patients just order through their website and now a medical provider has to, but it can be any medical provider. So your PCP can order this test. It costs $299 cash pay. They don't take insurance for this particular test. It covers 163 genes, a lot of aortopathy genes. Although it does not include the type for Loeys-Dietz type 6, nor does it include Stickler genes. It includes some cancer risk genes, cardiomyopathy, which is heart muscle conditions, arrhythmia conditions, just a lot of general health issues are on this panel. Uncertain variants are not included. So if you have an uncertain result, they're not going to report it to you. But if that variant is later reclassified as likely pathogenic, then the lab would send you a new report. So there's no interpretation that has to happen with this test from a doctor. A PCP may be more comfortable ordering this one than a panel, which we'll talk about a little bit later, where they would need to interpret uncertain results.

一方、Invitae は多くの病院で利用されている臨床的に認められた検査機関です。包括的な遺伝的リスクパネルを提供しています。厳密には、もはや消費者向け検査ではありません。以前は患者が直接ウェブサイトから注文できましたが、現在は医療提供者を通す必要があります。ただし、医療提供者であれば誰でも注文でき、かかりつけ医（PCP）でも問題ありません。費用は自己負担で299ドルです。この検査には保険は使えません。163個の遺伝子をカバーしており、多くの大動脈疾患関連遺伝子が含まれています。ただし、Loeys-Dietz 症候群6型や Stickler 症候群関連遺伝子は含まれていません。また、一部のがんリスク遺伝子、心筋症、心不整脈関連遺伝子など、幅広い健康問題に関する遺伝子も含まれています。不確定変異（uncertain variants）は報告されません。つまり、不確定な結果が出ても通知されないということです。ただし、その変異が後ほど「病原性の可能性が高い（likely pathogenic）」と再分類された場合、検査機関が新しい報告書を送ってきます。この検査では、医師による特別な解釈は不要です。そのため、かかりつけ医でも、後で説明するような“不確定結果を解釈しなければならない検査”よりは、この検査のほうが注文しやすいかもしれません。

The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.

The Marfan Foundation は、当翻訳には関与しておらず、翻訳内容に関してはいかなる承認も行っておりません。このトピックに興味をお持ちの方は、Marfan.org にアクセスし、当協会の専門家から成る諮問委員会が承認した内容をご参照ください。

マルファン症候群・LDS・vEDS・スティックラー症候群のための遺伝子検査入門 〜DTC（消費者向け）遺伝子検査について〜

Choosing the Right Genetic Testing for Marfan, LDS, VEDS, Stickler, and Related Conditions

13:40-20:38

So, now that we have some of those terms down, let's talk about direct-to-consumer, or DTC, testing. So, why is direct-to-consumer testing popular? Well, there are a few reasons.

では、いくつかの用語を確認したところで、消費者向け遺伝子検査（DTC検査）についてお話しします。なぜDTC検査は人気なのでしょうか？いくつか理由があります。

I think for a lot of people, it started off as a tool for genealogy. It can be kind of fun to do the testing and figure out where in the world your ancestors came from, or as a way to connect with distant relatives. I know I've done it for those things myself.

多くの人にとって、DTC検査はもともと家系調査のツールとして始まりました。検査をして自分の祖先が世界のどこから来たのかを知ったり、遠い親戚とつながったりするのは楽しいものです。私自身もその目的で利用したことがあります。

Some people use it because you can avoid reporting results to insurance companies. There is a law called GINA, the Genetic Information Nondiscrimination Act in the US. That law says that your health insurance cannot discriminate against you for your genetic testing results. They can't kick you off your insurance, they can't raise your rates, things like that, with the exceptions being if you're active duty military or if you get your health insurance through an employer with fewer than 15 employees, because those categories have their own rules. It does not apply to what they call luxury insurance―so new life insurance or new long-term disability insurance. Those can ask about anything in your medical record, genetic test results included. So some people prefer to go the direct-to-consumer route so they don't need to have that in their record.

また、保険会社に結果を報告せずに済むという理由で利用する人もいます。アメリカにはGINA（遺伝情報差別禁止法）という法律があり、遺伝子検査の結果によって健康保険で差別されることはありませんし、保険を打ち切られたり、保険料を上げられたりすることもありません。現役の軍人や、従業員15人未満の企業を通じて健康保険に加入している場合は、別の規定が適用されます。また、GINAの保護は「贅沢保険」と呼ばれるタイプ、つまり新しい生命保険や長期障害保険などには適用されません。これらの保険会社は、遺伝子検査の結果を含む医療記録の内容に関して問い合わせができます。そのため、遺伝情報を記録に残したくない人の中には、医療機関を通さずDTC方式の遺伝子検査を選ぶ人もいるのです。

Direct-to-consumer testing is also very accessible. You don't need to go through a provider. You can just go online, order a kit, have it sent to your house, and mail it back. 

また、DTC検査は非常に利用しやすい検査です。医療機関を受診する必要はなく、オンラインで申し込んで、キットを注文し、自宅に届けてもらうことができます。採取した検体は郵送できます。

Finally, you don't have to meet guidelines. For some types of genetic testing, there are guidelines in place to determine who can get the testing. For example, for genetic testing related to cancer, we look to the National Comprehensive Cancer Network, or NCCN guidelines. These are pretty clear-cut based on the type of cancer, who in the family needs to have it, and at what age. But if you don't meet the guidelines―say you're adopted and you don't know your family history―insurance may not cover that testing. So some people turn to direct-to-consumer testing for that reason.

最後に、必ずしもガイドラインを満たす必要がない場合もあります。遺伝子検査の中には、「誰が検査を受けられるか」を決めるガイドラインが設けられているものがあります。例えば、がんに関連する遺伝子検査では、全米総合がんネットワーク（NCCN）ガイドラインが参照されます。これは、がんの種類や、家族の誰が発症しているか、発症年齢などに基づいて、かなり明確に定められています。しかし、もしそのガイドラインを満たさない場合――たとえば養子で家族歴が分からないといったケースでは――保険がその検査をカバーしないことがあります。そうした理由から、DTC検査を利用する人もいます。

But there are real concerns with this method of testing. 

DTC検査の方法に関しては、現実的な懸念があります。

For starters, there's very little oversight. The government is not controlling these labs to make sure that you're getting what they say you're getting, or that they're doing the testing in any kind of certain way. You just don't know for sure what you're getting. 

まず第一に、ほとんど監視が行われていないということです。米国政府はこれらの検査機関を十分に管理しておらず、説明どおりの検査が行われているのか、あるいは一定の基準に従って実施されているのかを保証していません。つまり、実際に検査から何が得られているのかわからないのです。

They're also reporting SNPs, so those common genetic changes, and they may or may not be useful for polygenic risk. We have some clinical polygenic risk tests available for certain conditions, but direct-to-consumer polygenic risk may not have full coverage of all the risk alleles, and it may not incorporate all aspects of risk. So they may not take into account things like your biological sex, ethnicity, lifestyle, and so on.

また、これらの検査ではSNP（一塩基多型）が報告されますが、これは一般的な遺伝子変異のことです。これは多因子疾患のリスク評価（ポリジェニックリスク）において有用な場合もあれば、そうでない場合もあります。特定の疾患については臨床用のポリジェニックリスク検査も存在しますが、消費者向けの検査ではすべてのリスク対立遺伝子を網羅していない可能性があり、リスクに関わるあらゆる要素を考慮しているとは限りません。たとえば、生物学的性別、民族性、生活習慣などが十分に反映されていないことがあります。

This leads into the lack of interpretation and follow-up care. Now, I've seen in a lot of patient groups where people are learning about a website called ClinVar, and they're suggesting that you use that to interpret your own direct-to-consumer results. ClinVar is a great tool. It's a website where labs and researchers can upload variants and their interpretations. Sometimes labs include the evidence they use, and sometimes they don't. But it's only one tool.

こうした点は、検査結果の解釈やその後のフォローアップケアの不足という問題にもつながります。実際、多くの患者コミュニティでは「ClinVar」というウェブサイトを使って自分の検査結果を解釈するよう勧められているのを目にします。ClinVarは優れたツールで、検査機関や研究者が遺伝子変異とその解釈を登録できるデータベースです。場合によっては、その解釈の根拠となる証拠も提示されますが、そうでないこともあります。ただし、あくまで数あるツールの一つにすぎません。

So this slide is a bit hard to read and I apologize for that, but it’s to show variant interpretation is a complicated process. The American College of Medical Genetics has created this checklist that labs use to apply to each variant to determine its classification. The red section is criteria for pathogenicity, the green section is benign criteria, and there's some leeway for interpretation between labs. It's not an exact science. Much like most things in medicine, it's not an exact science, but there is education that goes into learning how to do this. We're not at the point where AI is a substitute for human interpretation.

このスライドは少し見づらくて申し訳ありませんが、変異の解釈がいかに複雑なプロセスであるかを示すためのものです。アメリカ医学遺伝学会（American College of Medical Genetics）は、このようなチェックリストを作成しており、検査機関は各遺伝子変異に対してこれを適用し、その分類を決定します。赤い部分は病的（pathogenic）であることを示す基準、緑の部分は良性（benign）であることを示す基準です。また、検査機関ごとに解釈にはある程度の裁量（違い）が存在します。これは決して完全に厳密な科学ではありません。医療の多くがそうであるように、完全に白黒つけられるものではないのです。ただし、これを適切に行うためには専門的な教育と訓練が必要です。現時点では、AIが人間による解釈の代わりになる段階には達していません。

There's another webinar in this series that focuses on variants of uncertain significance, so I won't go into more detail. But it's important to understand that interpretation is more complex than whether a person's symptoms fit with a condition. If no professional is interpreting the results, you can have incorrect conclusions. Additionally, there's the concern that if no one is helping you understand the implications, they may not be helping you get appropriate follow-up care either.

このシリーズには「意義不明変異（VUS）」に焦点を当てた別のウェビナーもあるので、ここでは詳しくは触れません。ただ重要なのは、解釈というのは単にその人の症状がある疾患に当てはまるかどうか以上に複雑だということです。専門家が結果を解釈していない場合、誤った結論に至る可能性があります。さらに、結果の意味（影響）を理解する手助けをしてくれる人がいなければ、適切なフォローアップの医療を受けるためのサポートも得られない恐れがあります。

Other concerns include incomplete coverage, which can mean two things. First, the lab's technology may not have good depth of coverage. I saw a lab recently advertising full genome sequencing for an absurdly cheap price, but their depth of coverage was two times. I compared that to a report from one of the labs I use, where the mean coverage was over 160 times. You can imagine that things may get missed with the first lab that only looks twice. Second, some direct-to-consumer labs offer clinical testing, but maybe only for a few things. So, I’ll give a example of one in a minutes.

他の懸念としては、「カバレッジが不十分であること」が挙げられますが、これは2つの意味を持ちます。まず第一に、検査ラボの技術面に関し、カバレッジの深さ（depth of coverage）が十分でない可能性があります。最近、破格の値段で全ゲノムシーケンスを宣伝しているラボを見かけましたが、そのカバレッジはわずか2回でした。一方で、私が利用しているラボのレポートでは、平均カバレッジは160回以上でした。カバレッジ2回の最初のラボでは、見落としが起きる可能性があることは想像できると思います。第二に、一部のDTC検査ラボでは臨床検査も提供しているものの、ごく限られた項目しかカバーされていない場合があるということです。この点については、後ほど具体例を挙げます。

Sometimes the information from these reports is just wrong, possibly in part due to AI. I saw a report recently where the lab said that TGFBR1 causes hereditary hemorrhagic telangiectasia—it doesn't. I've also heard from colleagues about reports listing pathogenic variants that were not found on repeat clinical testing. 

さらに、これらのレポートの情報が単純に誤っている場合もあります。その可能性としてAIが部分的に関与していることが考えられます。最近見たラボのレポートでは、「TGFBR1が遺伝性出血性毛細血管拡張症の原因である」とありましたが、これは誤りです。また、同僚からは、病原性変異と記載されていたものが、再度の臨床検査では確認されなかったという報告も聞いています。

The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.

The Marfan Foundation は、当翻訳には関与しておらず、翻訳内容に関してはいかなる承認も行っておりません。このトピックに興味をお持ちの方は、Marfan.org にアクセスし、当協会の専門家から成る諮問委員会が承認した内容をご参照ください。

【要約】ロイス・ディーツ症候群（LDS）の自然歴研究に基づく耳の健康と難聴に関する知見 by NotebookLM

Insights from the LDS Natural History Study at NIH: Audiology and Otology

1. 難聴の頻度とサブタイプによる違い

LDS患者において難聴は非常に一般的な所見であり、調査対象者の約38%に認められました。難聴の種類はサブタイプによって明確に分かれる傾向があります。

• LDS タイプ1・2: 主に伝音難聴（音の振動が内耳に伝わりにくい状態）が見られます。これは、タイプ1・2に多く見られる顔面・口蓋の異常（口蓋裂や二分口蓋垂など）が原因で、鼻と耳をつなぐ「耳管」が正しく機能せず、中耳炎や液体の貯留が起きやすいためです。
• LDS タイプ3・4・5: 主に感音難聴（内耳や神経の問題）が見られます。これは、LDSの原因であるTGF-βシグナル伝達経路の異常が、内耳の維持や修復プロセスに影響を及ぼしている可能性が考えられています。

2. 耳の治療における特有のリスク

中耳炎の治療で行われる「耳チューブ（中耳換気チューブ）」の挿入について、LDS患者には特有の注意点があります。

• 鼓膜穿孔の持続: 通常、チューブが抜けた後の鼓膜の穴は自然に塞がりますが、LDS患者（特にタイプ1・2）では穴が塞がらず、永続的に残ってしまう割合が非常に高いことが判明しました。
• 修復の困難さ: TGF-β経路の異常により、組織の修復機能が損なわれていることが原因と推測されています。そのため、鼓膜の穴を塞ぐ手術を行う場合は、軟骨などのより丈夫な素材を使用して成功率を高める工夫が推奨されます。
• 真珠腫のリスク: 慢性的な耳管機能不全により、耳の中に垢が溜まって組織を破壊する「真珠腫（しんじゅしゅ）」ができるリスクがあるため、顕微鏡下での慎重な診察が重要です。

3. 定期的な監視とスクリーニングの推奨

難聴は、特に子供において言語発達や学習に大きな影響を与えるため、継続的なモニタリングが必要です。

• 検査のタイミング: 新生児聴覚スクリーニングを通過していても安心せず、2歳から聴力検査を開始することが推奨されます。その後は幼稚園入園時、および3〜4年ごとの定期検査が望ましいとされています。
• 保護者が注意すべきサイン: 何度も聞き返す、騒がしい場所で指示を理解できない、背後からの呼びかけに反応しない、などの様子が見られた場合は、予定を早めて検査を受けるべきです。

4. その他の耳学的症状

• 拍動性耳鳴り: 心拍に合わせた「ザーザー」という音が聞こえることがあります。これはLDSで見られる血管の蛇行（ねじれ）や壁の異常によって生じる雑音が、耳に伝わっている可能性があります。この症状がある場合は、血管解離や動脈瘤の有無を確認するための精密検査が検討されます。

LDSの管理においては、心血管系の監視と同様に、耳鼻咽喉科・聴覚専門医による定期的なフォローアップが生活の質（QOL）を維持するために極めて重要です。

The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.

The Marfan Foundation は、当翻訳には関与しておらず、翻訳内容に関してはいかなる承認も行っておりません。このトピックに興味をお持ちの方は、Marfan.org にアクセスし、当協会の専門家から成る諮問委員会が承認した内容をご参照ください。

マルファン症候群・LDS・vEDS・スティックラー症候群のための遺伝子検査入門 〜用語の説明〜

Choosing the Right Genetic Testing for Marfan, LDS, VEDS, Stickler, and Related Conditions

5:30-13:39

First, let's make sure that we are all on the same page about the terminology that we're going to be using. I'm going to explain this the way that I explain it in clinic, and my hope is that you can use this analogy to talk with your own kids about genetics.

まず初めに、ウェビナーの内容を理解しやすくするために、専門用語の説明をします。医療現場で患者さんにお話ししているのと同じように説明しますので、お子さんに伝える際にも真似していただければと思います。

Have you ever played with Legos? If you have, you know that in a Lego kit you have the box, you have the instruction manual, and then you have the blocks. Our genes are the instruction manual. They tell our body how to build itself. The Lego blocks are the proteins that kind of make up our body, and then chromosomes are the box. They’re the structures that hold our genetic information.

早速ですが、皆さんはレゴで遊んだことはありますか？遊んだことのある方であればわかると思いますが、レゴのキットは、箱、説明書、ブロックで構成されます。私たちの遺伝子は説明書に当たります。遺伝子に書かれている情報に従って、体は自分自身を作り上げています。ブロックはタンパク質に対応します。体を作り上げている構成要素がタンパク質です。染色体は箱です。染色体の中に遺伝情報が収められています。

A change in the instruction manual can lead to a change in what proteins or Legos are used. So when we do genetic testing, we're looking for spelling changes that would tell your body to build itself differently.

説明書（遺伝子）に変更箇所があれば、使われるブロック（タンパク質）に変化が生じます。遺伝子検査で調べているのは、遺伝子の変化です。遺伝子に変化があれば、それによって体の作られ方が違ってきます。

Just like you can see here with the Star Wars ship, in the changed copy one of those Legos is switched out for a red piece. It's still a spaceship, it's still going to fly, but probably not as efficiently as it would if it had used the original intended blocks.

こちらのスライドの画像は、スターウォーズに登場するスペースシップです。右側のモデルでは、ブロックの一つが赤いブロックに置き換わっています。それでもスペースシップであることに変わりはなく、飛ぶこともできます。ですが、元々使われるべきブロックが使われていませんので、おそらく効率よく飛ぶことはできません。

Now, in terms of mechanisms for genetic conditions, this is not exhaustive, but for the purposes of today’s conversation, these are the mechanisms that we're going to focus on. We have chromosomal changes that could cause aortic disease, so changes in the amount of that box. With monogenic conditions, “mono” means one. Monogenic conditions are caused by a change in a single gene. With polygenic, “poly” means many. Polygenic conditions are caused by small changes in many genes plus environmental factors. At the bottom we have syndromic conditions, meaning they affect multiple body systems, and non-syndromic conditions affect one body system.

こちらのスライドには、遺伝性疾患のメカニズムがまとめられています。全てを網羅しているわけではありませんが、今回のウェビナーでは、これらに焦点を当ててお話しします。染色体に変化が生じることで発症する大動脈疾患があります。先ほどお話ししたレゴの箱の数が変わることで発症する疾患です。単一遺伝子疾患（monogenic condition）は、一つの遺伝子に変化が生じることで発症する疾患です。”monogenic”のmonoとは「一つの」という意味です。また、多遺伝子疾患（polygenic condition）は、多数の遺伝子に小さな変化が生じ、それに環境的要因が加わることで発症する疾患です。”polygenic”のpolyとは「多くの」という意味です。そして、スライドの下にあるように、複数の臓器系に影響を及ぼす症候群性疾患と、単一の臓器系にのみ影響が現れる非症候群性疾患があります。

In the context of aortic conditions or aortopathies, these are some examples. A chromosomal condition would be 7q11.23 duplication syndrome. This condition can cause autism, intellectual disability, and can also cause aortic aneurysms. Monogenic syndromic conditions are where you have Marfan, Loeys-Dietz, and vEDS. These cause aneurysms but also can impact the way that our body looks or other body systems. Some examples of monogenic non-syndromic genes are ACTA2 and MYH11. These impact the cardiovascular system but not other systems. With polygenic, examples could be an isolated abdominal aortic aneurysm or some of the syndromic features of Marfan, like spontaneous pneumothorax or cleft palate.

大動脈疾患に関する例がこちらのスライドです。染色体異常による疾患として、例えば、7q11.23重複症候群があります。この疾患は、自閉症や知的障害を引き起こすことがあり、さらに大動脈瘤を生じることもあります。単一遺伝子による症候性疾患の例が、マルファン症候群やロイス・ディーツ症候群、血管型エーラス・ダンロス症候群です。これらの疾患では、動脈瘤に加えて、外見や他の臓器系への影響があります。非症候性疾患を引き起こす単一遺伝子の例としては、ACTA2 や MYH11 があります。これらは心血管系に影響を及ぼしますが、他の臓器系には影響しません。多遺伝子疾患の例としては、孤発性の腹部大動脈瘤や、マルファン症候群にみられる症候群性の特徴の一部（自然気胸や口蓋裂など）が挙げられます。

Obviously, we can see abdominal aortic aneurysms in Marfan and related conditions. But if I'm taking your family history and the only aneurysm in the family is an abdominal aortic aneurysm that your 60-year-old uncle has, I'm going to be thinking more about polygenic causes as a possibility. Being male, smoking, untreated high blood pressure are all environmental factors that can contribute towards abdominal aortic aneurysms.

腹部大動脈瘤はマルファン症候群や類縁疾患で見られることは明らかになっています。しかし、家族歴を調べて、家系内の唯一の動脈瘤が、伯父にあたる60歳の男性が発症した腹部大動脈瘤のみである場合、複数の遺伝子が関与している可能性があると考えます。「男性」、「喫煙者」、「未治療の高血圧」は全て腹部大動脈瘤の発症に寄与する環境要因です。

With spontaneous pneumothorax, yes, some of the conditions that we're talking about can cause those, but so can being a tall, thin young adult male. So part of what we're doing in genetics is looking at all the possible causes, both monogenic and polygenic.

自然気胸は、今回取り上げている疾患で発症することがあります。しかし、背の高い細身の成人男性でも起こります。このように遺伝学の分野では、単一遺伝子による疾患と多因子による疾患の両方を含めて、考えられる全ての原因を検討します。

Other important vocabulary: genetic changes are called variants. A single nucleotide polymorphism, or SNP, is a variant that is seen in at least 1% of the general population, which as far as genetics goes means that’s a common change. SNPs don't typically cause disease, but they likely do play a role in polygenic risk. So again, in those conditions where there are a lot of small changes, some multiple SNP together and plus environmental factors.

その他に覚えておいていただきたい用語として、遺伝子の変化を示す遺伝子変異があります。一塩基多型（SNP）とは、一般集団の少なくとも1％に見られる変異のことを指します。遺伝学の観点では、これは比較的よく見られる変化を意味します。SNPは通常それ自体で病気を引き起こすわけではありませんが、多遺伝子リスクには関与している可能性があります。つまり、多くの小さな変化が関わる病気では、複数のSNPが組み合わさり、さらに環境要因も加わって影響するのです。

We have three different classifications for variants. These variant classifications are benign, meaning harmless, pathogenic meaning diagnosis-causing, and uncertain. You may have seen on test report also the terminology “likely benign” or “likely pathogenic.” Those are the same thing. So likely benign and benign, we treat the same, Likely pathogenic and pathogenic, we treat the same.

遺伝子変異には、「良性（無害）」、「病原性（診断が付く）」、「不明」の3種類の分類があります。遺伝子検査レポートで「おそらく良性」や「おそらく病原性」という用語を目にしたこともあるかもしれませんが、これらは「良性」および「病原性」として扱われます。

I'm going to use the sentence “I have a gray bat” as an example of kind of these variant classifications.

「I have a gray bat.（私は灰色のバットを持っている）」という例文を使って、遺伝子変異の分類について説明したいと思います。

A benign change would have, “I have a gray bat” becomes  “I have a grey bat.” So if you look, there’s a letter swapped for “a” for “e”, but there are two ways to spell gray: gray or grey. So swapping that “a” for an “e” doesn’t actually change the sentence at all. We all have harmless changes in our material that just make us unique, but they don’t impact the function of the gene or the protein. So those changes are in even included in the gene that are related to aortic condition or to stickler.

良性の変異では、「I have a gray bat.（私は灰色のバットを持っている）」が「I have a grey bat.（私は灰色のバットを持っている）」のように変化します。grayのaがeに置き換わっているのですが、grayのスペルはgrayとgreyの二種類あるので、aがeになったとしても文の意味は変わりません。私たちは皆、遺伝子の中に無害の変異を持っており、それによって唯一無二の存在となっているのですが、遺伝子の機能やタンパク質はこれらの遺伝子変異の影響を受けません。こうした変異は大動脈疾患やスティックラー症候群に関わる遺伝子にも含まれているのです。

For an uncertain example, “I have a gray bat.” becomes “I have a green bat.” Are we talking about a baseball bat or we talking about the animal? Baseball bat can be green. I have a neon green one in my garage right now, but the bats that fly in the sky are definitely not green. So we need more information to know whether this change affects the meaning of the sentence or not. An uncertain result is not a diagnosis. Statistically, most uncertain results get reclassified as benign or harmless once lab get more information. And so in genetics, the default is treat these as a negative result and instead treat a person based on their symptoms. Now there is follow-up testing that a provider can order that can help with the reclassification, and other times we just have to wait on the lab to get more information. That more information might be waiting for other symptomatic or asymptomatic people to test for that same uncertain variant. It might mean functional studies. It could be research papers being published with someone else that has the same variant. There is different things that can go into that.

「I have a gray bat.（私は灰色のバットを持っている）」が「I have a green bat.（私は緑色のバットを持っている）」のように変化するのが、変異が不明な場合です。batには野球のバットとコウモリの二つの意味があります。野球のバットが緑色ということはあり得ます。実際、私の家のガレージにはネオン・グリーンの野球バットがあります。ですが、空を飛ぶコウモリが緑色ということはあり得ません。このように、不明な変化が文の意味に影響を与えるかどうかを知るためには、より多くの情報が必要となります。不確定な結果によって診断が付くことはありません。統計上は、研究によって多くの情報が得られると、不明な変異のほとんどは良性の変異として再分類されます。そのため、遺伝学では、基本的に不明の変化を陰性として扱い、患者さんの症状に応じた治療をすることになっています。医療者が追加で行う遺伝子検査によって再分類が可能となることがありますし、研究によって、より多くの情報が集まるのを待つしかない場合もあります。ここでいう「より多くの情報」とは、同じ不明変異を持つ、症状のある患者さん、ない患者さんが検査を受けることで得られる情報、機能研究（その遺伝子変異が本当に体の機能に影響するかを実験で調べる研究）から得られる情報、同じ不明変異を持つ患者さんを対象とした研究論文などです。これらが再分類の判断材料となるのです。

And  then for pathogenic, “I have a gray bat.” becomes “I have an unpronouncable bat.” “I have a gray  gray gray gray gray gray gray bat.” or “I have a.” So there are a lot of different spelling changes that can change the meaning of the sentence both with letter swaps or extra or missing pieces. When the body is producing the wrong protein or cutting off protein production, it can change the way that the system should be functioning.

病原性の変異の場合、「I have a gray bat.（私は灰色のバットを持っている）」が「I have a grQy bat.」や「I have a gray  gray gray gray gray gray gray bat.」、「I have a」に変わります。このように、元の文字が他の文字に置き換わる、余分な文字が入る、文字が消える、など、スペルに多くの変化が生じ、文の意味が変わる可能性があります。体内で間違ったタンパク質が作られたり、タンパク質の生成そのものが止まった場合、全体的な体の機能に変化が起こる可能性があるのです。

The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.

The Marfan Foundation は、当翻訳には関与しておらず、翻訳内容に関してはいかなる承認も行っておりません。このトピックに興味をお持ちの方は、Marfan.org にアクセスし、当協会の専門家から成る諮問委員会が承認した内容をご参照ください。

【要約】遺伝性大動脈疾患（マルファン症候群、ロイス・ディーツ症候群、血管型エーラス・ダンロス症候群など）の小児におけるADHD治療について by Perplexity

対象となる疾患と背景

• 対象は、マルファン症候群、Loeys-Dietz症候群、血管型エーラスダンロス症候群など、遺伝性大動脈・血管疾患をもつ子どもです。
• これらの疾患では大動脈拡大・解離リスクが高く、血圧や心拍数上昇を引き起こしうる刺激薬の使用が懸念されています。
• 一方で、マルファンなどの小児ではADHDや学習障害などの神経発達的問題の頻度が高く、適切なADHD治療は生活の質（QOL）向上に重要です。

ADHD刺激薬と心血管リスクに関するエビデンス

• 一般小児集団や先天性心疾患児を対象とした研究では、ADHD刺激薬により心拍数・血圧が平均的にわずかに上昇するものの、重篤な心血管イベントのリスク増加は明確ではないとされています。
• 先天性心疾患児を対象にしたコホートでは、刺激薬使用群と非使用群で突然死や有意な心拍・血圧変化、QTc延長の差は認められず、ADHD症状の改善が得られました。 
• ただし、刺激薬により交感神経優位・血行動態変化が生じること（心拍数増加、動脈スティフネス増加など）は報告されており、理論的には大動脈病変を悪化させる可能性があります。

遺伝性大動脈・血管疾患児への刺激薬使用の基本方針

• 「絶対禁忌」ではなく、適切なリスク評価・モニタリングを前提に、ADHD症状による機能障害が大きい場合は刺激薬も選択肢となり得るという立場です。
• 大動脈径や既往（解離歴、手術歴）などから全身リスクが高い場合は、まず非刺激薬（アトモキセチン、グアンファシン、クロニジンなど）を優先し、刺激薬を使う場合はより慎重なモニタリングを行うべきとしています。

使用前に行うべき評価

• 遺伝性大動脈・血管疾患の診断状況と遺伝子型（FBN1変異など）、大動脈径（zスコア）、他の血管病変の有無を確認すること。
• 心血管リスク因子（高血圧、家族歴、既往の不整脈や失神、心不全など）、β遮断薬やARBなどの併用薬を把握すること。
• 心エコー、必要に応じて心電図・24時間血圧などを用い、現時点の心血管状態を評価し、小児循環器専門医と連携して治療方針を決定することが推奨されます。

薬剤選択と投与の考え方

• 第一選択として、非刺激薬（アトモキセチン、α2作動薬など）を検討し、効果不十分または副作用のため使用困難な場合に刺激薬を考慮するという段階的アプローチが提案されています。
• 刺激薬を使用する場合は、
• 低用量から開始し、徐々に慎重に増量する
• 最大効果と副作用のバランスを見ながら、必要最小限の用量にとどめる
  ことが重要とされています。

監視・フォローアップ

• 刺激薬開始前、開始後短期（例: 数週～数か月）、その後も定期的に血圧・心拍数、大動脈径（心エコー）をモニタリングすることが勧められます。
• モニタリングでは、
• 安静時・場合によっては活動時の血圧・心拍の変化
• 大動脈径の進行スピード（zスコアの推移）
• 自覚症状（胸痛、動悸、意識消失など）
  を確認し、悪化があれば用量調整や中止を検討します。

家族・患者への説明ポイント

• 刺激薬は、注意力や衝動性の改善などADHD症状に有効であり、学業・社会生活の質を大きく高め得る一方で、心拍数や血圧を上昇させる薬理作用があることを説明します。
• 遺伝性大動脈・血管疾患ではもともと大動脈解離などのリスクが高いため、刺激薬使用のメリットと理論的なリスクを家族と共有し、治療開始・継続は共同意思決定（shared decision making）で行うべきとしています。
• 胸痛、突然の強い背部痛、失神、強い動悸・息切れなどの警戒症状が出た場合は、すぐに受診するよう具体的に指導することが推奨されています。

実臨床での活用イメージ

• 例: Marfan児でβ遮断薬/ARBにより大動脈径は安定、しかしADHD症状で学業・対人関係に重大な支障がある場合、非刺激薬から開始し、必要に応じて小児循環器と連携しながら低用量のメチルフェニデート等を慎重に併用する、という運用が想定されています。
• 逆に、大動脈zスコアが高度、急速拡大中、最近の解離・手術歴ありなど「高リスク」と判断される場合は、刺激薬は極力避け、非薬物療法や非刺激薬中心で対応することが推奨されます。

出典：

https://marfan.org/wp-content/uploads/2025/12/Stimulant-Use-in-Children-with-Genetic-Aortic-and-Vascular-Conditions.pdf

The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.

The Marfan Foundation は、当翻訳には関与しておらず、翻訳内容に関してはいかなる承認も行っておりません。このトピックに興味をお持ちの方は、Marfan.org にアクセスし、当協会の専門家から成る諮問委員会が承認した内容をご参照ください。

マルファン症候群・LDS・vEDS・スティックラー症候群のための遺伝子検査入門 〜トピックの紹介〜

Choosing the Right Genetic Testing for Marfan, LDS, VEDS, Stickler, and Related Conditions

4:48-5:30

So tonight we're going to talk first about some kind of Genetics 101, and then we'll talk about the direct-to-consumer testing landscape. I will say that this is going to be kind of through the USA lens in terms of companies that we're talking about and clinical genetic testing. So, how that's different from direct-to-consumer, what the right tests are, and then how to access tests. Again, talking about accessing testing will be through kind of a United States lens.

今夜のウェビナーでは、まず初めに遺伝学の基礎知識について解説します。そのあとで、市販の遺伝子検査の現状について説明します。ここで紹介する企業はアメリカの国内企業です。次に、臨床現場での遺伝子検査について説明します。市販の遺伝子検査とどこが違うのか、正しく検査を受けるにはどうしたらいいかといった内容です。最後に、実際に遺伝子検査を受ける方法について説明します。ここでご紹介する企業もアメリカの国内企業です。

For disclosures, I did not have a relationship with any of the companies that are mentioned in tonight's webinar.

情報開示についてですが、このウェビナーで紹介する企業と私の間には何の関係もありません。

The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.

The Marfan Foundation は、当翻訳には関与しておらず、翻訳内容に関してはいかなる承認も行っておりません。このトピックに興味をお持ちの方は、Marfan.org にアクセスし、当協会の専門家から成る諮問委員会が承認した内容をご参照ください。