The Role of the Genetic Counselor - Empowerment Series - 3/14/19
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So for our next case, we have a 15 year old girl who has been followed by a cardiologist since birth after she was found to have a heart murmur. The heart murmur was found to be caused by a small hole in her heart that needed to be monitored over time and after an echocardiogram that she had at age 12, she was found to have newly developed mitral valve prolapse with mild leaking of the blood going in the reverse direction at that valve.
次の症例は、15歳女子です。心雑音を認めて以降、循環器内科にてフォローされています。心雑音は心臓に空いた小さな穴が原因であることがわかり、経過観察中です。12歳で受けた心エコー検査で、新たに僧帽弁逸脱が見つかり、軽度の血液の逆流があります。
So genetic testing was actually recommended by her cardiologist at this point in time but it was never completed. And by age 14, her next echocardiogram show that, that mitral valve prolapse was worsening and the leakage was worsening as well and she also had newly developed aortic root dilation that was in the moderate range, which, if you think about, is a very significant change from two years prior.
この時点で担当の循環器内科医から遺伝子検査を進められましたが、完了しませんでした。14歳時の心エコーで僧帽弁逸脱および逆流の増悪、さらに、中程度の大動脈基部の拡張を認めました。12歳の頃と比較すると非常に大きな変化です。
So at that point, she was referred to our clinic and we evaluated her when she was 15 years old, and on, on our physical exam, we noticed that she had tall stature, pectus excavatum, she had very flat feet, stretch marks and myopia or nearsightedness. And taking all her features together, she had a Marfan syndrome systemic score of 5.
この時点で当クリニックに紹介され、15歳時に検査を行いました。身体検査で、高身長、漏斗胸、扁平足、ストレッチマーク、近視を認め、これらを総合して考えると、マルファン症候群の全身スコアは5となりました。
So for those of you who might not know, the systemic score is a point system designed to help providers clinically diagnosed with Marfan syndrome based on the patient's clinical features. And having a systemic score of 7 allows the patient to be diagnosed with Marfan syndrome even without genetic testing to confirm. In fact, this is frequently how Marfan syndrome was diagnosed before genetic testing really became widely available and more affordable.
マルファン症候群の全身スコアとは、臨床的特徴に基づいてマルファン症候群の臨床診断をしやすくするために考えられたスコアのことです。全身スコアが7であれば、遺伝子検査を受けずとも、マルファン症候群の診断が付きます。遺伝子検査が幅広く利用されるようになる以前は、マルファン症候群の診断はこの方法に従っていました。
So this patient systemic score was quite high and given her a rapidly increasing size of her aorta, we recommended that she have genetic testing again with that connective tissue disorder panel and another important thing to note here is that she had no family history of Marfan syndrome, but we'll get back to that in just a second.
非常に高い全身スコア、および、大動脈の急激な拡張速度を考慮し、この女子にもう一度遺伝子検査を受けるようお願いしました。検査は結合組織疾患の遺伝子パネル検査です。ここでもう一つ重要なことは、彼女にはマルファン症候群の家族歴がないことです。これについては後で説明します。
So looking at her results on the next slide, this patient was found to have a variant of uncertain significance in the FBN gene, again the gene for Marfan syndrome, and whenever I get an uncertain result like this back from one of my patients, I do a bit more investigating to decide if I think that the variant matches the patient's symptoms and could be at fault or whether I think it's a red herring and is more likely to be benign.
遺伝子パネル検査の結果は、フィブリリン遺伝子の意義不明変異となりました。このような不確定な結果となった場合、私は必ず、変異が患者さんの症状とマッチしているのか、誤りなのか、要注意なのか、良性なのかを判断するため、さらに深く調べます。
So in this case, the FBN gene perfectly fits with the patient's clinical features. All of her symptoms fit with Marfan syndrome. When I read information about the actual variant, I find that it has never been identified in anyone else healthier otherwise who has ever had genetic testing that included their FBN gene and looking at this, the specific spelling change of this variant, I note that it could be impacting how well the gene works but the spelling change is located in an area of the gene that is generally supposed to be the same in all people. So this makes me wonder whether the variant it truly is damaging.
この症例の場合、フィブリリン遺伝子は完全に患者さんの臨床的特徴に適合しており、症状は全てマルファン症候群でみられるものと一致していました。実際の変異に関する情報によると、この変異は、検査対象遺伝子としてフィブリリン遺伝子が含まれるような遺伝子検査を行った健常者では同定されていないことが判明しました。この変異の遺伝子配列は、遺伝子の健全な働きに影響する可能性があるものの、エラーが見つかったのは、全ての方で一般に同じ配列となっている箇所でした。そのため、この変異が本当に病気を引き起こしているかどうかは疑問のままでした。
So in order to get more information about how this variant is affecting our patient, I thought that it would be really important to test both of her parents, neither of whom have features of Marfan syndrome.
この変異についてのさらなる情報を得るため、彼女の両親も遺伝子検査を行うことが非常に重要であると考えました。ご両親にはマルファン症候群の特徴はありません。
So if you're thinking "why would we test an unaffected parent?", you know, "how would that be helpful in this case?" Well, if one of the parents carries this variant and doesn't have any features associated with Marfan syndrome, that actually be very strong evidence that the variant is not causing Marfan syndrome in our patient.
「なぜ症状のない両親の検査が必要なのか」「何か意味があるのか」と考える方もいらっしゃると思います。もし、ご両親のどちらかに、この変異があり、マルファン症候群の特徴が全くないということであれば、この患者さんについても、この変異がマルファン症候群の原因ではないという非常に強いエビデンスが得られることになります。
On the flip side, if the variant was not inherited from either parent and it is a brand new change in our patient’s DNA, this is further evidence that the variant could be to blame for the patient's clinical features.
逆に、この変異がご両親からの遺伝ではなく、この患者さんのDNAにおける新規の変化である場合には、この変異が臨床的特徴の原因となる可能性を示唆するエビデンスとなります。
So with that information, both parents eagerly agreed to be tested for the variant and on the next slide, we have another set of results.
このような情報を提示したところ、ご両親とも遺伝子検査に協力いただけることになりました。結果は次のスライドです。
Here they are. And these results showed that both parents were negative, meaning that neither of them had a change in the FBN gene. So fortunately this new information gave the laboratory enough data to actually reclassify this variant as a positive likely pathogenic result. So likely pathogenic here is another way of saying that the spelling change found in the new gene is likely to be a mutation that causes Marfan syndrome.
ご両親の遺伝子結果の結果は、お二人とも陰性、つまり、お二人のフィブリリン遺伝子に変異は見つかりませんでした。この新たな情報は、データとして収集され、この変異は病気の原因の可能性ありとして再分類されることになりました。ここでいう「病気の原因」とは、新たな遺伝子で見つかったエラーが、マルファン症候群の原因となる変異である可能性が高いということです。
So if this variant were ever to be found in another person with Marfan syndrome, it could actually be reclassified even further to pathogenic, meaning it is definitely a mutation that causes Marfan syndrome, but for now it's they're just calling it likely pathogenic or likely a mutation.
もし、この患者さんで見つかった変異が、これまでに別のマルファン症候群の患者さんで見つかっていれば、病気の原因として再分類されるかもしれません。つまり、マルファン症候群の原因であることが確実な変異ということになります。ですが、現状では、その可能性が高い変異とまでしか言えません。
And I really like this case because it illustrates the importance of really taking a closer look at every single uncertain result that a genetic counselor gets, rather than just taking that result at face value and doing no further investigation.
遺伝カウンセラーが得られる、あらゆる不確かな検査結果を、表面的にだけ捉えて詳しい調査を怠るのではなく、詳細に調べることが重要であるということを教えてくれている、という意味で、私はこの症例が大変気に入っています。
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