The Role of the Genetic Counselor - Empowerment Series - 3/14/19
29:43-34:04
So our next case, we have a 16-year-old boy, who is very tall, very slim. He has notably long fingers and toes and he also has a very mild curvature or scoliosis in his spine and he was referred to our clinic because of two findings in his heart.
次の症例は、非常に背が高くほっそりとした体型の16歳男子です。手足の指の長さが目立ち、ごく軽い側湾がありました。心臓に2つの所見が認められたことで、当クリニックに紹介されてきました。
So this patient has a bicuspid aortic valve and a dilated ascending aorta and on the next slide, I have an example just to just show you.
その2つの所見とは、二尖大動脈弁と上行大動脈の拡張です。次のスライドで説明します。
So the aortic valve is usually what we call tricuspid, meaning it has three leaflets that make the valve look a lot like a Mercedes-Benz logo, which is then opening and closing, opening and closing to let the blood through.
通常、大動脈弁は3枚の弁尖からなり、メルセデス・ベンツのロゴのような外見をしており、開閉を繰り返し血液を通過させています。
A bicuspid aortic valve has one of those three leaflets fuse together, which you can kind of see in the picture on the left. The fused line in the illustration of the closed aortic valve on the image. A bicuspid aortic valve can be seen in conjunction with enlargement of the ascending aorta, which you can kind of point out here on the image to the right. While many connective tissue disorders dilation is more common at the beginning of the aorta or what we call the aortic root, it's also possible for a dilation to occur a little later in the aorta so in the ascending part as well.
二尖大動脈弁とは、この三枚の弁尖のうちの2枚が結合し、左にある図のようになってしまいます。閉じた大動脈弁の図で結合したラインが見えます。二尖大動脈弁は、上行大動脈の拡張と併せてみられることがあります。上行大動脈の拡張は右の図で示されています。多くの結合組織疾患において、大動脈の拡張は大動脈の起始部（大動脈基部）にみられますが、少し先の上行大動脈でみられることもあります。
So given this constellation of possible genetic or connective tissue disorder features in our patient, we decided to order genetic testing and on our next slide, you will see that his results showed another variant of uncertain significance, this time in the COL3A1 or collagen Ⅲ gene. So you may or may not know that this gene is associated with a condition called vascular Ehlers-Danlos syndrome, which is often called vascular EDS for short and this condition is associated with extremely fragile blood vessels, translucent skin where the veins are highly visible, very easy bruising and often significant hyper flexibility. Interesting though, the aortic dilation isn't frequently seen in vascular EDS.
こうした所見を踏まえ、遺伝子検査をオーダーすることにしました。結果ですが、III型コラーゲン遺伝子にVUS（意義不明変異）が見つかりました。ご存知かどうかわかりませんが、この遺伝子は血管型エーラス・ダンロス症候群（vEDS）の原因遺伝子です。この疾患では、極度に脆い血管、血管が透けて見えるほどの薄い皮膚、アザが非常にできやすい、高頻度で非常に高い柔軟性がみられる、などの特徴があります。興味深いことですが、大動脈拡張はvEDSでは頻繁にみられるわけではありません。
So now it becomes important to evaluate the likelihood that this variant is associated with our current patient's symptoms. So on the next slide. When I analyze this variant itself, I note that it could affect how well the gene works but this exact same variant has also been reported in seen in several healthy people and it's never been reported in a person who actually has vascular EDS.
そこで、この変異がこの男子の症状と一致しているかどうかを調べることが重要となります。この変異を解析してみると、COL3A遺伝子の働きに影響することがわかりました。また、全く同じ変異が、何人かの健常者でも報告されていましたが、vEDSの患者さんでは報告されていませんでした。
Additionally our patient has no signs of vascular EDS being tall and thin, having long fingers, having bicuspid aortic valve with ascending aorta dilation. None of these are really known to be associated with vascular EDS. Additionally he also doesn't report any history of vascular rupture, easy bruising, excessive flexibility, things that would start to pique our concern that he might have it, he doesn't have.
加えて、この男子では、vEDSの特徴はみられませんでした。高身長、やせ型、長い指、上行大動脈の拡張を伴う二尖大動脈弁といった特徴は、vEDSとの関連は知られていません。さらに、血管の破裂やアザができやすい、異常な柔軟性といった、私達の興味を引くような所見はありませんでした。
So given all this information, I feel like the variant is very unlikely to be a true mutation for our patient, however as he continues to follow up with us in clinic, I'll continue to monitor the status of his variant to see if it ever gets reclassified by the laboratory as positive or negative and also keep an eye on whether he develops any concerning signs of vascular EDS. Next slide.
こうした情報から、この変異がこの男子の症状の原因となっている可能性は低いのではないかと考えました。ですが、この男子は当クリニックで経過観察を継続していますので、私もこの変異が陽性、陰性のどちらに再分類されるのか、引き続き見守りたいと思います。また、vEDSの症状が現れてくるかどうかについても注視していきます。
So what do we tell our patient when disclosing this test result? First off, I would explain all the evidence behind why I think the variant likely, unlikely to be a mutation and then I would explain that bicuspid aortic valve is fairly common in the general population, so we know that about one to two out of every hundred people actually has a bicuspid aortic valve and we also know that dilation in the ascending aorta is often associated with that finding, so it's not entirely surprising that these two things were identified together in him.
遺伝子検査の結果を患者さんにどのように伝えるかについて説明します。まず、私がこの変異が病気の原因となっている可能性は低いと考えている根拠について説明し、その後で、二尖大動脈弁は一般集団でもよくみられる所見であることを説明します。二尖大動脈弁は100人に1～2人に認められ、それに伴い、上行大動脈の拡張は高頻度でみられることがわかっています。そのため、この2つの所見がこの男子で同時に認められたとしても、まったく驚くには当たらないということです。
And while we have fortunately ruled out common connective tissue conditions that cause a high risk of dissection with enlarged aortas, this genetic testing panel of only 25 genes does not completely rule out the possibility of a genetic disorder. So for example, the patient still could have a mutation in a gene that has yet to be discovered and added to our panel.
高リスクで大動脈の拡張による大動脈解離の原因となる一般的な結合組織疾患を除外できたことは幸いでしたが、せいぜい25種類の遺伝子のパネル検査では、遺伝性疾患の可能性を完全に排除することはできません。そのため、この男子は、まだ発見されておらず、遺伝子パネル検査の標的とはならない遺伝子の変異を有している可能性があります.。
So given these uninformative genetic testing results, we would just follow up with this patient based on his clinical features. So we would recommend another visit with an echocardiogram in about a year and this way we can evaluate whether his aortic dilation is stable or progressive and then treat him accordingly. Next slide.
遺伝子検査は決め手に欠けるものでしたので、この患者さんについては、臨床的特徴に基づいて経過観察を行っていくことになりましたので、年1回、心エコーを受けるために来院してもらうことになります。これにより、大動脈拡張が安定しているのか、進行しているのかを評価でき、それに応じた治療を行うことができます。
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