Medical Therapy in the Pediatric Patient
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Hi, I'm Dr. Glenn Iannucci. I'm a pediatric cardiologist at Children's Healthcare of Atlanta and director of the aorta and vascular program and on behalf of the GenTAC alliance I'll be presenting some of the thought process and data behind the use of medical therapy in pediatric patients with aortic disease.
こんにちは、グレン・ヤニュチィと申します。Children's Healthcare of Atlantaで小児循環器内科医をするかたわら、大動脈・血管プログラムの責任者を務めています。このウェビナーでは、大動脈疾患小児に薬物治療を実施するにあたっての、背景にある思考プロセスおよびデータについて、GenTACを代表して説明させていただきます。
So we know from pathologic data that TGF-beta activity is upregulated in aneurismal aorta and based on this there were initially mouse trials that showed what would happen if we blocked that activity in mice and traditionally beta blockers had commonly been used for patients with Marfan syndrome both for their physiologic effect to reduce blood pressure and heart rate and they also were thought to have some degree of reduction of the rate of growth of the aorta and based on mouse trials with TG, anti-TGF-beta medications, which include ang, angiotensin receptor blockers there was a early trial with 17 patients, who had really aggressive aortic dilation.
大動脈瘤においてはTGF-βの活動が亢進していることが、病理学上のデータからわかっています。このデータに基づき、TGF-βの活動を阻害した場合にどうなるかを確かめるマウス実験がはじめに行われました。マルファン症候群の患者さんにおいては、βブロッカーが伝統的に使われてきました。この薬には、血圧や心拍数を抑える生理学的効果に加え、大動脈の拡張をある程度抑える効果があると考えられていました。TGF-βの活動を妨げる薬（ARBを含む）を使ったマウス試験に基づき、大動脈拡張がかなり進行した17名の患者さんを対象とした初期の臨床試験が行われました。
And this is just an example of one of those patients, so you can see the rate of growth that occurred while the patient was on beta blocker therapy then when they added irbesartan, they noted a stabilization of the size of the aorta and based on this study this led to a larger scale study.
こちらのグラフは、そのうち1名の結果を示したものです。βブロッカーを服用している間の拡張速度が赤で示されています。ここにイルベサルタンを加えると、グラフのように大動脈のサイズが抑えられることがわかりました。この研究に基づき、大規模な臨床試験が組まれました。
This is trial was funded by the Pediatric Heart Network and was a trial that looked at comparing the effectiveness of standard therapy atenolol at moderate dose versus a low dose of losartan in pediatric patients across the United States. It was a multi-center, blind study and there was a total of 608 patients that were enrolled and essentially therapies were found to be equivalent with both producing a fall in the aortic z-score over time and one of the other things that came out of this study noted that when therapy was initiated at a younger age it tended to have a more significant effect in the aortic root z-score over time.
こちらの臨床試験は、小児心臓ネットワークの資金援助を受け、米国の小児患者を対象に、標準治療であるアテノロール（中用量）と、ロサルタン（低用量）の有効性を比較したものです。多施設盲検試験であり、合計608名が登録されました。結果としては、本質的にどちらの薬でも時間経過とともにzスコアの低下が認められました。その他に注目すべき点として、より若い年齢で薬物治療を開始すれば、経時的なzスコアに、より大きな効果が現れる傾向にあることがわかりました。
Importantly there were other trials that were being done as well in Europe and in adults and these also showed that the use of angiotensin receptor blocker slowed the rate of aortic progression when compared to placebo and that there may have even been an added benefit when they were added on top of beta blocker therapy.
欧州で成人を対象として行われた複数の臨床試験では、ARBを服用したグループでは、プラセボを服用したグループとの比較で大動脈の拡張速度が低下し、βブロッカーにARBを追加した場合では、さらに効果が高まった可能性があるとの結果が得られました。
This looked at the compare trial, again another larger trial in Europe and looked at beta blocker versus beta blocker plus losartan over the course of three years and on completion of the trial 75 patients opted to continue losartan and that group was compared to beta blocker therapy alone and for those patients there was a decreased risk of events seen in the losartan group, so both death, dissection and a composite end point, so data is starting to really confirm a benefit of medical therapy.
こちらは、ヨーロッパで行われた、より規模の大きな比較研究です。3年間に渡って、βブロッカーを服用したグループ、βブロッカー＋ロサルタンを服用したグループで比較を行いました。臨床試験の完了時点で、75名がロサルタンの服用を継続することを選択し、このグループとβブロッカー単剤を服用するグループを比較しました。ロサルタンを服用したグループでは、心血管イベントのリスク低下が認められました。ここでの心血管イベントとは、死亡、大動脈解離、これらの複合を指します。これらのデータから、薬物療法の有効性が確認されるようになりました。
And most recently another meta analysis was completed that looked at individualized patient data and grouped all of the trials together and that included over 1,400 patients with Marfan syndrome, so this is different than some other meta analyses, which essentially look at the conclusions of different papers and then try to draw a main conclusion. This actually looked at patient-specific data and again demonstrated a benefit with angiotensin receptor blocker therapy and the benefit was noted to show a reduction in the rate of change of the aortic z-score by about 50%, which is quite remarkable.
直近で行われたメタ解析では、個別化された患者データの精査と全ての臨床試験の組み分けがなされました。対象となったマルファン症候群の患者さんは1,400名を超えます。他のメタ解析は基本的に、様々な論文の結論を評価したうえで、主要な結論を導くのに対し、このメタ解析では、個々の患者さんのデータを評価しています。やはり、ARBの有効性が実証され、zスコアの変化速度に約50%の低下が認められました。驚くべき結果と言えます。
Now as many of us who take care of pediatric patients are aware, thankfully, the risk of aortic events in children overall tends to be fairly low. This was actually well demonstrated by a large group in Europe that looked at 460 patients with a median followup of 17 years and found only about a 5% risk of aortic event during that time period. Importantly the bulk of those were actually prophylactic aortic surgery. There were only two incidents of dissection and one of those occurred secondary to a motor vehicle accident.
小児の治療にあたっている医師の多くが気付いていることと思いますが、幸いなことに、小児全体での大動脈イベントのリスクは、かなり低い傾向にあります。欧州において大規模集団を調べた研究により実証されました。460名を対象とし、追跡期間中央値は17年です。研究期間を通じての大動脈イベントのリスクは約5%でした。重要なことは、これらのイベントの多くが、予防的大動脈手術であったことです。大動脈解離の発症は2例に過ぎず、そのうちの1例は、交通事故が要因となって引き起こされたものでした。
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