Investigation of Sleep Disorders and Lung Injury in Marfan Syndrome
13:35-19:36
Now the other pathway we pursued for the airspace is what we call the oxidative stress pathway and some of you I'm sure have heard of oxidative stress because it's a term that's used very often in the lay media and what it means is that any organism that breathes oxygen basically has the risk of generating what we call oxygen radicals and these are damaging particles that are able to attack organs and cause a great deal of organ injury and the way that the body normally handles these radicals, as you see here, is that we have kind of an internal system of antioxidants that are generated in response and those dampen down the effects of these oxygen radicals as we see here. Now among these families of antioxidants are these enzymes that we call superoxide dismutases and there are three of them, two of them terms SOD1 and SOD2 are expressed within cells and so they express specific cells but a third superoxide dismutates that's called SOD3 or as we will call it in this talk ECSOD, Extracellular SOD, binds to the matrix and therefore its primary role is to protect the extracellular matrix and as most of you know, fibrillin1, the mutant protein in Marfan syndrome, is an extracellular matrix protein, so the idea we had was that is it possible that the deficient protein that we see in Marfan syndrome could lead to lung injury because it's unable to efficiently bind this antioxidant, this protector of the matrix.
先ほど説明した経路の他に、酸化ストレス経路についても研究を進めています。酸化ストレスについては、一般的なメディアで取り上げられることも多いので、聞き覚えのある方もいらっしゃると思います。簡単に説明すると、一般に酸素を吸い込むあらゆる生命体は、酸素ラジカルと呼ばれる物質を生成するリスクがあります。この分子は、臓器を攻撃して損傷させる有害物質です。これらの有害分子に抵抗するため、体は通常、こちらにあるように、内部システムにより抗酸化物質を作り出します。この抗酸化物質によって、酸素ラジカルの影響を抑えることができるのです。この抗酸化物質の仲間に、スーパーオキシドディムスターゼ（SOD）と呼ばれる酵素があります。SODには３種類あり、SOD1とSOD2の2つは、特定の細胞内に発現します。今回のウェビナーでは、3つ目のSODであるSOD3を、ECSODと呼ぶことにします。ECSODとは、細胞外SODという意味で、細胞外マトリックスに結合しています。ECSODの主な役割は、細胞外マトリックスを保護することです。多くの皆さんがご存知のように、マルファン症候群で問題となっているのは、細胞外マトリックスを構成するタンパク質のフィブリリン1です。我々の仮説は、異常なフィブリリン1により、細胞外マトリックスを保護するECSODがうまく結合できなくなり、その結果、肺の組織が損傷しているのではないか、というものでした。
And this is important because oxidative stress kind of is generated from so many different mechanisms: inflammation, smoking, ionizing radiation, which we all kind of experience when we walk around on a sunny day, air pollution or even just UV light.
酸化ストレスは、炎症、喫煙、電離放射線（晴れた日の散歩で被ばくします）、大気汚染、紫外線など、非常に多くの異なるメカニズムによって発生します。
And as I said before there are many health effects as demonstrated in this slide of oxidative stress that range from cardiovascular organs, neurologic organs, and as I'm interested in the respiratory organs.
また、酸化ストレスは、こちらのスライドにあるように、循環器、神経系、私の専門である呼吸器などで、多くの問題を引き起こします。
Now this is kind of a complicated slide but I wanted to show this to actually show you that it's very clear that this enzyme has interactions with a number of extracellular matrix proteins that we see here and one of the predominant matrix proteins that it interacts with is fibrillin1, so this is a physical interaction between the Marfan protein and this protector against oxidative stress.
こちらのスライドは複雑に見えるかもしれませんが、皆さんに理解していただきたいことは非常に明快です。こちらにあるECSODは、細胞外マトリクスに含まれる多くのタンパク質と相互作用しているということ、そして、その中でも重要なタンパク質がフィブリリン1だということです。マルファン症候群で異常が生じているタンパク質のフィブリリン1と酸化ストレスに対する保護作用を有するECSODは物理的に相互作用しています。
And so what we first did is that we used the mouse model of Marfan syndrome and every time you see the term C10 that is another way that we describe the Marfan mouse model we call it the C10 model model because it has a mark and mutation in a C10 site and when we look at these mice when we look at their lungs we see that there's extensive emphysemas we see here and then when we looked at a marker of oxidative stress, which is kind of an antibody marker, we see here that it's significantly elevated in the lungs of these Marfan mice.
具体的な手順として、まずマルファンマウスで広範囲にわたる肺気腫を確認しました。ここでC10マウスというのは、あるマルファンマウスモデルのことで、C10の箇所にマークと変異が入ったマウスという意味です。次に、このマウスの酸化ストレスマーカーを確認しました。このマーカーは抗体マーカーのことです。すると、これらのマウスの肺で、マーカーが大きく上昇していることがわかりました。
And what we see when we look at the deposition of the ECSOD this antioxidant in the lungs of Marfan mice we see that there's a reduction when we look at one model of a Marfan mouse lung and in the model that we use, the C10 mouse, there's also a significant reduction, so this supports what we were initially thinking that there's an issue with the binding of this particular protector to the Marfan lung matrix.
肺でのECSODの蓄積については、あるマルファンマウスモデルで減少していること、また、C10マウスにおいては、大きく減少していることがわかりました。これらの結果は、ECSODの細胞外マトリックスへの結合に問題が生じているのではないかとの仮説を支持するものです。
And so what we wanted to do is to overexpress this enzyme and see by mass action whether we're able to reduce the oxidative stress in the lungs of these mice and by virtue of reducing the oxidative stress we're able to improve the airspace kind of enlargement and in this slide you see how we did it. We delivered a virus that had the actual kind of normal protein to the Marfan mouse lung and then we waited for four weeks and we saw a marked reduction as we see here in the oxidative stress in these lungs and importantly when we looked at the size of the airspaces the increase in airspace size that we routinely see in our Marfan mice was significantly reduced in the mice that receive the antioxidant.
我々が目指したのは、ECSODを過剰発現させることで、質量作用によって、マウスの肺での酸化ストレスを減少させることができるかどうか、および、酸化ストレスの減少により、気腔の拡大を改善することができるかどうかを確かめることでした。実際に行った方法がこちらのスライドです。本物のECSODに似た物質を入れたウイルスをマルファンマウスに投与したところ、4週間後にはこちらのグラフにあるように、酸化ストレスに大きな減少が見られました。また、気腔の大きさに関しても、日常的に目にしていた拡張は、ウイルスを投与したマウスで大幅に減少していました。
And so what this showed us is that there are very high levels of oxidative stress in the Marfan mouse lung and that this matrix antioxidant, ECSOD, is reduced in the Marfan mouse lung and that the delivery of a matrix antioxidant is able to improve emphysema, so now we have another pathway, another drug that we can develop and we can focus on in order to address the emphysema and the airspace enlargement.
まとめると、マルファンマウスの肺では、非常に高レベルの酸化ストレスが認められ、細胞外マトリクスを保護する抗酸化物質であるECSODも減少していました。ECSODを投与することで、肺気腫の改善が見られました。新たな経路が登場したわけですが、肺気腫および気腔の拡張の治療に向けた薬の開発に注力していきます。
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