Investigation of Sleep Disorders and Lung Injury in Marfan Syndrome
9:36-13:34
Now several years ago when I was working in the Dietz’s lab we showed that the enlarged airspaces in the Marfan lung was caused by developmental perturbations or abnormalities and we showed this with a mouse model of Marfan syndrome and there's been one reagent and one tool that has really helped us to understand this disorder mechanistically and in a way that we can develop new therapies. It's the ability to use mouse models and as we see here in the neonatal mice this is kind of a control mouse that does not have Marfan syndrome and this is a mouse that does and you can see these incredibly enlarged airspaces that develop very early.
数年前、ディーツ先生の研究室に所属していていた頃、私たちはマルファン症候群の肺で生じる気腔の拡張の原因が、発達上の異常にあることをマルファンマウスを使って示しました。マルファン症候群のメカニズムを調べるには、マウスモデルだけが頼りであり、新たな治療法を開発することができるのは、このマウスモデルのおかげです。スライドの画像は、生まれて間もないマウスの肺の画像です。真ん中の画像は正常のマウス、右側の画像はマルファンマウスのものです。右側の画像は、生まれた直後に気腔が拡張しているのがわかります。
The Dietz’s group went on to show that these large airspaces as well as other manifestations of Marfan syndrome are caused by abnormalities in the TGF beta signaling pathway and that a drug called losartan is able to target this signaling pathway.
ディーツ先生の研究グループはその後も研究を継続し、気腔の拡張やその他のマルファン症候群の症状は、TGF-βのシグナル伝達経路に生じた異常に起因することを突き止めました。この伝達経路を標的にできる薬がロサルタンです。
And when we look at the lung manifestations using this drug in kind of a Marfan mouse model we were able to see that the emphysema that we observe kind of in these adult mice could be fully reversed when we treated these mice with losartan.
成体のマルファンマウスにおいて、ロサルタンを投与して肺の状態を観察すると、肺気腫が完全に無くなっていました。
And so beyond losartan in the TGF beta pathway we've been looking at other agents that target different pathways. We've looked at the PPAR gamma pathway and I'll explain why we've done that and why our lab is very interested in that. We are looking at oxidative stress with the support of The Marfan Foundation and a grant that they awarded my lab and both of these kind of pathways seem to enable the lung to repair itself.
TGF-βのシグナル伝達経路を標的とする薬がロサルタンだということは分かりましたが、それ以外の経路を標的とするような薬についても調査を続けています。そこで我々が着目したのが、PPAR gamma経路です。理由は後ほど説明しますが、私たちの研究室はこの経路に非常に興味を持ちました。現在我々は、TMFのサポートおよびTMFから研究室への助成金を活用して、酸化ストレス経路についても研究しています。これら二つの経路とも、肺の自然修復を可能にする経路だと思われます。
Now why were we looking at the PPAR gamma and this is a little complicated but it's an important point when we think about losartan. Losartan is actually a prodrug and that means for it to be active it has to be broken down by enzymes within our bodies, within our livers actually and it generates to what we call active metabolites. Now one of these metabolites actually activates a pathway that's called the PPAR gamma pathway and we were interested in whether the activation of the PPAR gamma pathway might partially explain kind of the reparative effects that we see with losartan.
PPARg経路に興味を持った理由について説明します。少し複雑なのですが、ロサルタンについて考える際に重要なポイントとなるので、ご容赦ください。ロサルタンはプロドラッグと呼ばれる種類の薬で、効果を発揮するためには、体内、具体的には肝臓で酵素によって分解される必要があります。分解された結果、活性代謝物を産生します。この活性代謝物の一つが、PPARg経路を活性化するのです。私たちが興味を持ったのは、ロサルタンで見られる修復効果を、PPARg経路の活性化によって部分的に説明できるのではないかという点でした。
And when we looked at a mouse model of kind of Marfan syndrome and that is like the TSK mouse and we treated the mice with losartan we were able to see an increase kind of in the PPAR gamma signaling and when we actually looked at their lungs and the emphysema that we observe in these mice we were able to find that this was significantly improved in the mice that received this activator of the PPAR gamma pathway.
そこで、マルファンマウスに似た特徴を持つTSKマウスにロサルタンを投与したところ、PPARgシグナルの増加を認めました。さらに、これらのマウスの肺や肺気腫を観察したところ、大きく改善していることがわかったのです。
And so what this showed us that even though the drug levels usually are much higher in mouse studies than in patient studies this is potentially a drug that we can develop and we can test to potentially repair the airspace phenotype that we see in patients with Marfan syndrome and it also leads us down the road where we can consider whether the combination of TGF beta antagonizing drugs or inhibiting drugs might be able to be paired with PPAR gamma activating drugs in order to achieve the greatest structural benefit.
これらの研究からわかったことは、マウスモデルの研究では、通常、患者さんを対象とした研究よりも薬物濃度がかなり高くなるものの、この薬は開発可能であり、肺の気腔が拡張する表現型のマルファン患者さんに対する修復効果を確かめることができる薬であるということです。また、TGF-β拮抗薬あるいは阻害薬とPPARg活性化薬を組み合わせて使うことで、最大限の構造的恩恵を得られるかどうかを将来的に検討できると考えられます。
The Marfan Foundation did not participate in the translation of these materials and does not in any way endorse them. If you are interested in this topic, please refer to our website, Marfan.org, for materials approved by our Professional Advisory Board.
The Marfan Foundation は、当翻訳には関与しておらず、翻訳内容に関してはいかなる承認も行っておりません。このトピックに興味をお持ちの方は、Marfan.org にアクセスし、当協会の専門家から成る諮問委員会が承認した内容をご参照ください。
