What’s in Your LDS Family Tree? Genetics, Variability, Outcomes (September 1, 2020)
1:06:12-1:12:10
So last question because we're running up on time and this is actually a question I've been struggling with as well. Knowing that testing panels are changing, your thoughts on if someone has had a negative panel but now that SMAD2 is being offered, like, should we be offering just that as a single gene? Like, what are your thoughts on pursuing that? Now that it hasn't been on panels and can you talk a little bit about Loeys-Dietz type six potentially?
MacCarrick:
では時間も差し迫って来たので最後の質問ですが、私自身も頭を悩ませている問題です。遺伝子パネル検査は変化しているわけですが、その遺伝子パネル検査で陰性となった場合でも、SMAD2遺伝子が検査対象として選択できるようになりました。遺伝子パネル検査の対象とはなっていないものの、SMAD2単体の検査を患者さんに推奨すべきでしょうか？また、それに関連してLDS6型についてのDietz先生のお考えをお聞かせください。
Yeah, so people should take a careful look at you and say, you know, "What there is?" "This new gene available on a panel?" "Does that gene make any sense for you as an individual?" you know, "Does it match with your features?" "Is it plausible that your condition would be caused by a change in that gene?"
Diez:
検査を依頼することになる医師が、患者さんをよく観察した上で、「遺伝子パネル検査の対象遺伝子は何か」「その中にSMAD2が含まれているか」「SMAD2変異に合致する特徴が現れているか」「現れている特徴はSMAD2変異が原因か」といったことを検討する必要があります。
The answer is yes, then it may make sense to do that testing and to be honest I would choose the method that's most reliable and least expensive, you know, if you can get if it's only that one new gene that's available on the panel and it costs less to get that one gene sequence than to repeat the whole panel. I would choose to just get that one gene sequence.
Diez:
検討の結果、答えがイエスの場合には検査を受けることには意味があるかもしれません。私であれば、最も信頼され、最も費用のかからない方法を選択します。パネル検査の対象となる新規の遺伝子がSMAD2のみで、パネル検査全体を繰り返すよりも、単一の遺伝子検査の方が費用がかからない場、検査をおこなうことになると思います。
If, however, since the last time that you were tested there are five new genes on the panel and three of them could make sense for you it probably would make sense to get the panel repeated rather than to have each of those three other individual genes done.
Diez:
ところが、最後に受けた遺伝子パネル検査で新たな原因遺伝子が5種類見つかり、そのうちの3つが特徴に合致しする場合には、3種類の遺伝子を個別に検査するよりも、パネル検査を繰り返したほうがおそらく妥当であると考えられます。
So Loeys-Dietz syndrome type 6 or whatever someone is referring to it as caused by mutations in SMAD2, can have skeletal and craniofacial features that overlap with Loeys-Dietz syndrome. It can have aortic aneurysm although there are people, there are quite a few people that have inherited the familial SMAD2 mutation that for reasons we don't understand, are not showing aneurysms early or even late in life. It's not uncommon to see people with a SMAD mutation that never got the aneurysm that was seen in their brother or sister or aunt or uncle that led to the initial testing.
Diez:
SMAD2の変異で生じる病気をLDS6型と呼ぶこともあります。このタイプは、骨格、頭蓋顔面を特徴としており、LDSと重なる部分もあれば、大動脈瘤がみられることもあります。かなり多くの方が遺伝によってSMAD2変異を受け継いでいますが、理由は不明です。大動脈瘤の早期発症や人生の後半で大動脈瘤がみられることはありません。SMAD2変異では、きょうだいや叔父、叔母ではみられる大動脈瘤が形成されないこともありますが、珍しいことではありません。この事象が遺伝子検査を受けるきっかけにつながります。
What also is not seen in people with SMAD2 mutations to the same extent as TGFBR1 or 2 or SMAD3 mutations is aneurysms elsewhere throughout the circulation or aneurysms that are tearing at small dimensions, you know, so that's, you know, that's what's making people, you know, giving them incentive to collect more information before deciding what proper management principles are, for example, in people with, with SMAD2 mutations.
Diez:
また、SMAD2変異では、全身性かつ小さな径で破裂するような動脈瘤もみられますが、TGFBR1、TGFBR2、SMAD3における遺伝子変異でみられるケースほど頻度は多くありません。こうした背景もあり、SMAD2変異の患者さんを適切に管理するための原則といったものを決める上で、より多くの情報を収集する必要があるのです。
Certainly in some of the cases when you see the an individual with a SMAD2 mutation there's little doubt in your mind that it's in the Loeys-Dietz syndrome spectrum of disease. If you just look at their face and look at their skeleton and even look at their aortic root but then there are these other factors that suggest that this is at a new mild end of the spectrum, milder than what we've seen before in other forms of Loeys-Dietz syndrome.
Diez:
SMAD2変異のいくつかの症例を診察する中でわかったことは、この変異により引き起こされる疾患はLDSに属することは間違いないということです。SMAD2変異による病態は、顔や骨格、大動脈基部の特徴だけではなく、その他の因子からもLDSとしては新しいタイプであり、症状は他のLDSタイプよりも軽いことが予期されます。
You know, we have to consider that the clinical spectrum of severity in aortic aneurysm conditions is very broad in all the conditions we think about. You know, we see young children with Marfan syndrome, who at birth have really striking skeletal and facial features, have very severe and rapidly progressive aortic enlargement and valve dysfunction within the first few months of life, who may require surgery within the first two or three months of life to try to save their lives and then there are other people with Marfan syndrome. No one would argue that they don't have Marfan syndrome, who you would not pick out of the crowd at age 75, who perhaps have some very mild scoliosis and some nearsightedness and an aortic root at age 75 of 4.0 centimeters.
Diez:
ここで私たちが考えなければならないことは、これまでに紹介してきたような大動脈疾患の臨床症状は非常に幅広いということです。出まれた段階ではっきりと分かる骨格や顔面の特徴があり、非常に重篤かつ急激に進む大動脈の拡張および弁の機能不全がみられるMarfan症候群のお子さんでは、生後2～3ヶ月で命を救うための心臓の外科手術が必要となるかもしれません。一方、これほど重度ではないMarfan症候群の患者さんもおられ、誰もがMarfan症候群ではないと判断するような方々です。75歳の集団から選んだわけではなく、非常に軽度の側弯症および、ある程度の近視があり、75歳時の大動脈基部のサイズが4.0cmであるような方々です。
So, you know, the the issue of wide variation in clinical severity is not new to us and, you know, I think that there are good practices and rules in place to make sure at every possibility that you're not making recommendations based upon the average person with that condition but rather are making recommendations based on everything that you can learn from that person sitting in front of you so that's what you should be challenging your doctors to do.
臨床症状における重症度が多様であるということは、我々にとっては真新しいことではありません。いかなる場合でも、その病気の平均的な人を基準とした診療をおこなうのではなく、目の前にいる患者さんからわかること全てに基づいた診療をおこなうことについては、優れた実績と定められたルールがあると思います。これこそが主治医に求めるべき診療なのです。
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