Tromsø Aorta 2024 Recap with Dr. Kim Eagle
15:06-22:54
You know, if you look at the journey we've been on for the last 24 years in genetics, it's astonishing. If you look at the graph and the number of genes that have been identified to be causes of thoracic aortic disease, it's just exploded from less than five in 1990 and now there are 44 potential thoracic aortic disease genes that have been identified. Not only that, the whole field of epigenetics, which is how are the genetic markers then interpreted by the body and how is that going to lead to either organ dysfunction or not, this whole area of genetics is rapidly evolving. So we've seen a huge growth in our understanding of the genetic library of thoracic aortic disease for sure, but also understanding how genes are interpreted by our bodies is also becoming a very important area for study.
この24年間の遺伝学の発展には、驚嘆するばかりです。こちらのグラフから分かるように、胸部大動脈疾患の原因遺伝子として特定された遺伝子の数は、1990年では5種類に届かなかったのに対し、現在では44種類へと爆発的に増加しています。それだけではなく、エピジェネティクス（DNA配列に含まれる遺伝子マーカーが体内でどのように解釈され、どのように臓器の機能不全につながるか、つながらないか、といったことを研究する分野）の分野全体が急激に発展しています。胸部大動脈疾患に関わる遺伝子ライブラリの理解において大きな進展が見られたことは間違いありませんが、遺伝子が我々の体内で解釈される過程をどう理解すべきかについては、非常に重要な研究分野になりつつあります。
Now, still, if we look at families who have aortic disease where we presume there's a genetic cause, if we screen them for the known genetics, less than a third will have a positive hit. So we know that this library is going to continue to grow as we study families who have aortic diseases and aortic dissection, and each gene is added to the library and we're continuing to get better and better.
大動脈疾患をお持ちのご家族の診察では、遺伝学的な原因があるという前提に基づきますが、既知の遺伝学の知見に基づいて検査しても、陽性となるのは3分の1以下です。大動脈疾患および大動脈解離を起こしたご家族を対象とした研究を進めることで、遺伝子ライブラリは拡大を続けていきます。新たに見つかった原因遺伝子はライブラリに追加され、理解できることがさらに増えていくのです。
Now Joe, this is an area that you're an expert in. Do you have any other thoughts about this particular slide? You're on mute there. You go.
Joeさん、この分野のご専門として、このスライドについてコメントはありますか？
I was just thinking about, you know, when the more recent genes have a higher degree of non-penetrance, and that is meaning that some of these patients don't actually have many of the characteristics that all of them have. So this is really providing us with more to learn about how these genes are interpreted in the body.
私が考えていたのは、新しく見つかった遺伝子ほど、非浸透性が高いということですね。つまり、ある遺伝子変異をもつ患者さんの中には、同じ遺伝子変異を持つ全ての患者さんが示す特徴の多くを示さない人がいるということです。なので、非浸透性という概念は、遺伝子が体内でどのように解釈されているのかについて、多くのことを学ぶ必要があるということを教えてくれているように感じます。
Great, thank you so much. The next slide.
ありがとうございました。次のスライドお願いします。
This slide I think captures some additional information that you may find interesting. Just as we're on a journey to find genetic underpinnings of aortic disease, similarly scientists around the world are working to understand the genetics of arrhythmia and heart muscle disorders. And what we're finding is that occasionally one gene can cause diseases across different organ systems and sometimes one particular type of disease is called by, is caused by multiple genes.
こちらのスライドには、様々な遺伝子情報が掲載されています。興味をそそられるものもあるのではないかと思います。我々が大動脈疾患の遺伝子情報を探し求めるのと同じように、世界の科学者たちは、不整脈や心筋症の遺伝的背景を理解しようとしています。我々が発見したことは、ある一つの遺伝子が、異なる組織系の病気を引き起こす可能性があるということ、そして、ある一つの病気は、複数の遺伝子によって引き起こされる可能性があるということです。
So you know, when the human genome was mapped between what, 10 and 20 years ago, we just kind of assumed that we would immediately start doing genetic testing and we would be able to identify the genes that would cause problems. And obviously with 30,000 genes in a human being and all of these ramifications, the science of genetic testing has become increasingly clearly more complicated than we ever imagined. And now if we add to that the epigenetics, that is the interpretation of the gene code, it even gets more interesting. But thankfully, scientific methods have come a long way, the speed of discovery is rapid and we will continue to climb this hill I think in the coming years. Next slide.
10年、20年前にヒトゲノムが解明された時には、すぐに遺伝子検査を始められるものとばかり思っていました。病気の原因となっている遺伝子を突き止められると考えていたのです。ところが、ヒトにおける約30,000の遺伝子とそこから派生した遺伝子全てに関して言えば、遺伝子検査の科学は、我々の想像を超えて、ますます複雑になったことは明らかです。さらにここに、遺伝子コードの解釈法であるエピジェネティクスを加えると、状況はもっとややこしくなります。ですが幸いなことに、科学的手法は大きな進歩を遂げ、速いスピードで新しい発見がなされるようになりました。我々はこの先何年もかけてこの難題を乗り越え続けていくことになると思います。
So one of the interesting questions that we often get is, how do you decide when is a gene actually pathogenic? Pathogenic meaning we're fairly confident that genetic identifier is the cause of the disease that we're seeing. And there are really two levels of interpretation of this.
我々が何度も受ける質問の一つが「遺伝子が病原性かどうかはどうやってわかるのか」というものです。病原性とは、遺伝子に含まれる識別子が疾患の原因であると確信できる場合を指します。病原性の解釈には二種類あります。
One is a laboratory interpretation and it's basically a look at the literature, whether there are other reports that this particular gene has been identified as causing an aortopathy. There's a question how common is that gene in a normal population, that is could it just be noise in the genetic code or is it really a unique gene that causes a problem?
一つ目はラボ型解釈です。対象の遺伝子に関する文献にあたって、過去に大動脈疾患の原因遺伝子であるとの報告があったかどうかを確認する方法です。一般集団においてこの遺伝子がどのくらい多くみられるか、遺伝子コードのノイズに過ぎないのか、あるいは本当に病気の原因となっている唯一の遺伝子なのかどうか、といったことを検討します。
One can look at the amino acid sequence abnormality and the type of protein that is produced. One can look to see has that particular type of abnormality been conserved evolutionary wise in human populations over centuries. And we can do functional studies using animal models like mice to study whether knocking a gene out or adding a gene in is likely to cause an aortic problem in an animal model.
アミノ酸配列の異常やそのアミノ酸から作られるタンパク質の種類を調べる研究者もいれば、対象となっている遺伝子異常が、人類において進化の側面から何百年にもわたって保存されてきたのかどうかを調査する研究者もいます。また、マウスのような動物モデルを使い、遺伝子のノックアウトや導入によって、大動脈疾患を引き起こすことができるかを調べる機能的研究を行うこともあります。
There's also a clinical interpretation which has to do with the clinical presentation. Does it really fit a genetic type of condition? Is the family history of the problem robust? And sometimes can do something called segregation studies to further assess this.
病原性の解釈の二つ目の方法は、臨床的解釈です。この方法は、患者さんの臨床所見に基づきます。臨床所見が、対象疾患で見られる遺伝子型に適合するか、家族歴に現れる疾患は疑いないものか、といったことを検討します。さらなる検証のために分離研究と呼ばれる方法を用いることもあります。
And so this is the complicated process of looking at an identified gene which may come back as a variant of unknown significance and people are scratching their heads to say, “Is this a real phenomenon? Do I, is this the cause of my aortic problem? Do my kids need to be screened to this or not?” And it's a very robust sort of jury criteria where top scientists in the world are looking at the laboratory interpretation and the clinical interpretation to decide does a variant of unknown significance now rise into that panel of pathogenic genes where we say, “Yes, this has definitely been proven to cause a genetic aortic condition.”
このように原因遺伝子の特定に関しては複雑なプロセスを経る必要があり、特定された遺伝子変異が、VUS（意義不明変異）となることもあります。そうなると患者の皆さんは「本当なのか？自分の大動脈疾患の原因はこの遺伝子変異なのか？自分の子供たちにも検査を受けさせる必要があるのか？」と頭を抱えることになるのです。世界トップの科学者たちが、VUSのラボ的解釈と臨床的解釈を精査し、病原性の遺伝子変異として遺伝子パネルに登録するかどうかを決定するという、骨の折れる厳格なプロセスを経てようやく遺伝性大動脈疾患の原因遺伝子であることが確定するという流れになります。
Joe, did you have any further thoughts about this particular slide?
Joeさん、このスライドについてコメントはありますか。
No, I didn't. You did a great job on that.
ありません。素晴らしい解説だったと思います。
All right, thank you. Next.
ありがとうございました。次のスライドお願いします。
So I think I talked about this a little bit. There's many available tools to try to look at variants and we're using multidisciplinary teams, molecular and clinical. It's dynamic, so if a family is reported in Ann Arbor, Michigan with a particular variant of unknown significance and then there's another one pops up in Europe and there's another one in Houston, these scientists can go to a common website to look for evidence that the variant they're looking at has previously been linked to a familial aortopathy. And by, you know, sort of family by family, person by person, we're building the scientific house that allows us to understand genetics of aortopathy.
遺伝子変異の特定にあたっては、様々なツールが利用できるようになったことをお話ししましたが、VUSの解明には、分子生物学の専門家や臨床医などの様々な専門家から構成されるチームによる動的な検証が必要です。例えば、ミシガン州のアナーバーで、VUSの遺伝子変異のあるご家族が見つかったとの報告があり、同時に、ヨーロッパやヒューストンでも別のVUSが見つかったとします。この場合、関係する科学者らはウェブサイトにアクセスして、それぞれのVUSが、家族性大動脈疾患と関連していることを示すエビデンスを探します。このように現在は、大動脈疾患における遺伝学的特性の理解に向け、個人ごと、家族ごとに科学的データを構築している最中なのです。
And obviously clinical judgment is always critical. So we need senior expert aortic clinicians thinking about this along with our genetic counterparts. Big data sets, genetics, proteomics will continue to develop and will help us I think further understand the true underpinnings of aortopathy from a genetic point of view. And the more we're able to capture the human genome in multiple populations around the world, the much more likely we are to be able to start to find these unique variants that we think have a big role in causing disease.
臨床的な判断が極めて重要であることは言うまでもありません。そのためには、遺伝専門医と連携できる大動脈専門医が必要です。ビッグデータや遺伝学、プロテオミクス（生体内の全てのタンパク質の特性を研究対象とする学問）は今後も発展を続け、遺伝学の視点から、大動脈疾患の背景にある真実をさらに深く理解できるようになっていくことでしょう。世界中の複数の集団におけるヒトゲノムの解析が進めば進むほど、病気の発症に関して大きな役割を果たす固有の遺伝子変異が見つかる可能性が高くなっていくのです。
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