Advances in the Treatment of Aortic Dissection
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So there's this question of the Phenotype-Genotype interplay. We know that certain gene mutations within the Marfan family are associated with a higher rate of ectopia lentis or skin and skeletal maturations and these are certain types of mutations that either switch one of the amino acids or the building blocks of the protein so it behaves differently or it terminates the manufacture of the protein early.
では、遺伝型と表現型の相互作用について見ていきたいと思います。マルファン家系内の特定の遺伝子変異において、水晶体亜脱臼の発症率が高くなったり、皮膚や骨格の成熟度が低くなったりということがあります。水晶体亜脱臼に関しては、タンパク質を構成するアミノ酸の一つが入れ替わること、皮膚や骨格の未成熟については、タンパク質の生成が途中で終わってしまうことに起因しています。
But what about cardiovascular manifestations? And so here's one a slide showing that we have begun to identify either certain types of mutations or certain regions of the gene that's impacted that leads to aortic changes whether in the ascending or the descending and so we're starting to get this really early picture of what, what patients are at higher risk based on their genetic testing.
では、心血管系の所見についてはどうかというと、こちらのスライドをご覧ください。特定の変異型あるいはその変異型に影響を与える特定の遺伝子領域が、上行大動脈や下行大動脈の変化を引き起こしているということがわかってきました。つまり、遺伝子検査の結果に基づいて、どういった患者さんがハイリスクかということがわかり始めてきた段階にあります。
And so haploinsufficiency is the idea that you really produce essentially no true functioning nature of that protein and then dominant negative is a different type where you have essentially one functioning and one non-functioning component and in general those that those patients who have a complete kind of knockout or knockdown of the fibrillin protein have higher aortic event rates compared to those who have just a plain dominant negative mutation, however if they have one that involves a change specifically involving a certain type of building block or once again a certain region of the protein they're also at a higher rate of aortic events.
ハプロ不全とは、本来の働きをするタンパク質が生成されていない状態であり、ドミナント・ネガティブとは、本来の働きをするタンパク質とそうでないタンパク質が生成されている状態です。一般に、タンパク質であるフィブリリンを完全にノックアウトあるいはノックダウンされた（ハプロ不全の）患者さんでは、単純なドミナント・ネガティブ変異の患者さんよりも、大動脈イベントの発症率が高くなりますが、先程述べたように、タンパク質の特定の領域に変異がある患者さんでも、同様です。
This hasn't made it into guidelines yet but I think that's one of the more exciting things about this genotype-phenotype interplay, is really taking what we know from the genetic testing beyond just, "Yes, you have Loeys-Dietz," "Yes, you have the genetic variant associated with vascular Ehlers-Danlos or Marfan syndrome," and really saying this is what it means for you at different time points so we're going to treat you differently. We may have titrate your beta blockade, we may start to be more aggressive with the angiotensin receptor blocker and I think that's where we're going to see some of the actually a lot of the shift in the clinic change over the next several years.
以上のことはガイドラインにはまだ記載がありませんが、遺伝型と表現型の相互作用について、心躍る結果の一つです。遺伝子検査の結果からわかるロイス・ディーツ症候群や血管型エーラス・ダンロス症候群、マルファン症候群といった疾患名以上に深い情報が得られる可能性があり、β遮断薬を増量する、ARBによる積極的な治療を開始するなど、年齢別に異なる治療を提供できるということです。今後数年のうちにこうした治療方針の変化を目の当たりにすることになると考えています。
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