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So back 10 years ago we knew that Marfan syndrome related to alterations in the activity of a molecule called TGF beta. That's a mechanism by which cells talk to themselves or talk to each other and the evidence was that by some incompletely explained mechanism there appeared to be too much TGF beta activity within the aortic wall. We first learned this in Marfan syndrome but if we go to the next slide we also were able to infer from this, from the high activity of TGF beta activity that we were seeing that the medication losartan might be protective. That's based upon the ability of losartan to blunt or attenuate TGF beta activity within the aortic wall.
10年前、マルファン症候群では、TGF-βと呼ばれる分子の活動に変化が起きていることがわかっていました。この活動とは、細胞がお互いに情報を伝達する仕組みのことです。この変化の根拠となったのは、大動脈壁内でTGF-βの過剰な活動が起きているように思われる、という不完全なエビデンスでした。この事実は初めマルファン症候群で確認されました。また、TGF-βの活動が活発になっているという事象から、ロサルタンという薬が保護効果をもたらすのではないかと推測されました。ロサルタンには、大動脈壁内のTGF-βの活動を抑制したり、弱める効果があるためです。
At that time we had done studies in mouse models of Marfan syndrome that revealed that losartan was remarkably protective over the long term and the data from the animal model of Marfan syndrome also showed that beta blockers such as atenolol or propranolol also afforded some protection, so we were starting to be able, on the basis of animal studies, to suggest that beta blockers and/or angiotensin receptor blockers such as losartan might be useful in people with Marfan syndrome.
当時マルファンマウスを使った研究で、ロサルタンには長期間に顕著な保護効果があることが明らかになりました。また、マルファン症候群の動物モデルを使った研究から、アテノロールやプロプラノロールといったβ遮断薬にも、ある程度の保護効果があることがわかりました。動物モデルに基づいたこれらの結果から、β遮断薬または/あるいはARB（例 ロサルタン）はマルファン症候群の患者さんに有効である可能性を提示できるようになったのです。
If we go to the next slide we were lacking very detailed information about the performance of these medications in people with connective tissue disorders. There were a variety of clinical trials done in Marfan syndrome that were suggesting that beta blockers and angiotensin receptor blockers might have some protective effect but there still was some ambiguity about which medications worked and which medication was better.
結合組織疾患の患者さんに対するこれらの薬の効果については、非常に詳細なデータはありませんでした。マルファン症候群に関しては様々な臨床試験が行われ、β遮断薬とARBにはある程度の保護効果があることがわかりましたが、どちらの薬が有効であるか、有効性が高いのはどちらか、という疑問に関しては、はっきりとした結論は出ていませんでした。
So more recently a number of investigators have performed what's called a meta-analysis. They take the data or the information from all the available clinical trials and they combine the data to increase the power, to increase the ability to make conclusions and both of these meta-analyses confirmed that angiotensin receptor blockers were protective in people with Marfan syndrome. The most recent meta-analysis, the one that was most rigorously performed, documented that in Marfan syndrome angiotensin receptor blockers cut, such as losartan, overall cut the rate of growth of the aorta in half and the effect was even bigger if someone had an identified mutation in the Marfan gene, in the FBN1 gene. So that put us on a much firmer ground regarding the recommendation that angiotensin receptor blockers and/or beta blockers do have therapeutic effects in Marfan syndrome.
薬の効果について、近年メタアナリシスが実施されました。メタアナリシスとは、入手可能なあらゆる臨床試験のデータや結果を収集し、それらを統合することで、より信頼性の高い結論を導く研究方法です。実施されたいずれのメタアナリシスにおいても、マルファン症候群に対するARBの保護効果が認められました。最も厳密に実施された直近のメタアナリシスで明らかになったことは、ロサルタンといったARBは、マルファン症候群における大動脈の拡張速度を半減するということ、そして、マルファン症候群の原因遺伝子であるFBN1遺伝子に変異が認められている場合には、その効果はさらに増強されるということでした。こうした経緯から、ARBまたは/あるいはβ遮断薬は、マルファン症候群において治療効果が認められるとする推奨事項の根拠が、確固たるものへと変わっていきました。
We still on the basis of animal studies that have been performed since the time of the last recommendation or last guideline paper we now have better data for mouse models of Loeys-Dietz syndrome. I think that's what's on the next slide.
ロイス・ディーツ症候群に関しては、2014年のガイドラインが発表されて以降、動物モデルに基づく研究が行われてきました。今日ではロイス・ディーツ症候群のマウスを用いた研究で、より信頼性の高いデータが得られるようになりました。次のスライドで説明します。
No, I'm sorry. This slide illustrated a equally important point for people with Marfan syndrome. We had learned that losartan could slow the rate of growth but an important question was can the medication delay or prevent the critical events that happen, you know, in people with Marfan syndrome such as aortic tear or aortic surgery. This was addressed in a long-term follow-up of a clinical trial that was performed by investigators in the Netherlands and they nicely demonstrated not only that the protective effect of losartan was maintained over time in the study up to nine years but that also people treated with losartan or similar medications had decreased rates of re-operation on the aorta, operation beyond the aortic root, aortic tear or death due to any cause, so not only was losartan slowing the rate of aortic growth in people with Marfan syndrome but all also delaying and hopefully over the longer term preventing these important clinical events, next slide.
と思いましたが、すみません。このスライドは引き続きマルファン症候群についての研究結果で、先程の結果と同じくらい大切なポイントが示されています。ロサルタンには、大動脈の拡張速度を遅くする可能性があることがわかりましたが、ロサルタンはマルファン症候群に対して、重大事象の発生を遅くしたり、予防することができるのか、という重要な疑問が湧いてきます。ここでの重大事象とは、大動脈解離や大動脈手術を指します。この疑問に対しては、オランダの研究者らが長期的なフォローアップを行いました。この臨床試験の結果として、ロサルタンの保護効果は研究期間中の9年間維持されただけではなく、ロサルタンあるいは同等な薬を服用した被験者における、大動脈の再手術、大動脈基部から先の大動脈手術、大動脈解離、死亡（原因は問わない）の割合が低下したことがわかりました。つまり、ロサルタンは、マルファン症候群の患者さんにおいて、大動脈の拡張速度を低下させただけではなく、重大な事象の発生を長期間にわたって遅らせたという結果が得られました。
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